​预防老年痴呆的意外发现：带状疱疹疫苗——迄今最强的因果推断证据

写在前面：本文讲痴呆症看似属于神经科，和心理学关系不大，但文章介绍的这个研究非常特别——以一种非常巧妙的方式实现了强因果推断很值得心理研究学者学习借鉴，因为现在很多心理学研究被质疑研究结果只是相关而无法得出真正的因果关系也就失去了真正的价值。另外老年痴呆也是每一个家庭的噩梦，我们都期望自己的家人可以获得更高的生命质量，所以本文推荐的这个研究也许对你有帮助，尤其是对女性的家人（为什么，请阅读本文）。

在任何教科书中，从未见过有关感染可以“播种”或促进痴呆症发展的理论。痴呆症是指涉及记忆丧失的疾病，其中最常见的类型是阿尔茨海默病（AD）。已有的教科书知识告诉我们，AD是由于大脑中淀粉样斑块的积聚引起的。但是，导致这种积聚的确切原因仍然未知。

在过去的二十年里，很多令人信服的研究已经确定了病毒感染（尤其是疱疹病毒），很可能是导致痴呆的原因，如果感染是痴呆的危险因素，那么针对这些感染的疫苗应该是一种保护因素。

事实上，许多研究发现疫苗接种与降低痴呆风险之间存在关联。

一、一些值得注意的研究

• Wiemken et al. (2021):在一项涉及来自台湾、加拿大和美国的近30万名老年人的5项研究的荟萃分析中，流感疫苗接种将痴呆风险降低了30％，持续9年。

• Wu et al. (2022)在一项涉及186万名参与者的17项研究的荟萃分析中，普遍接种疫苗将痴呆风险降低了35％，参与者主要来自美国、英国、加拿大和台湾。在亚组分析中，所有研究的疫苗类型都降低了痴呆风险，其中包括狂犬病（57％↓）、百白破（31％↓）、带状疱疹（31％↓）、流感（26％↓）、甲肝（22％↓）、伤寒（20％↓）和乙肝疫苗（18％↓）。

• Veronese等人（2022年）：在一项涉及来自台湾、加拿大和美国的近30万名老年人的5项研究的荟萃分析中，流感疫苗接种将痴呆风险降低了30％，持续9年。

二、这些研究的局限性

1.尽管这些研究控制了重要的变量（例如年龄、性别、医疗状况和教育），但未测量的混杂因素肯定存在。

2.这些研究是观察性的研究设计，无法控制可能影响结果的每一个可能变量。

例如，健康疫苗接种者偏差是困扰疫苗观察研究的一个显著混杂变量。这种偏差意味着接种疫苗的人倾向于更注重健康并且整体更健康。而那些生病的人可能会推迟接种疫苗直到康复，这可能导致接种组的结果更有利。

为了克服未测量混杂因素的限制，需要进行随机对照试验（RCT）。由于随机对照试验将个体随机分配到疫苗组或安慰剂组，它消除了混杂因素的影响，使我们能够确定因果关系。例如，随机分组可以防止个体根据他们的健康和经济状况选择是否接种疫苗。但是，对已经证明有益的疫苗进行RCT是不道德的，因为这意味着将救命的疫苗从需要的人身上扣留。只有在我们不知道疫苗是否有效时，RCT才是道德的。

三、一个突破性的研究

这是否意味着随机对照试验是唯一确认疫苗是否真正预防或降低患痴呆风险的方法？最近在medRxiv预印本服务器上发布的一项独特的“自然实验”研究证明了我们的错误。这项名为“疱疹带状疱疹疫苗预防部分痴呆症病例的因果证据”的研究由美国斯坦福大学、德国约翰内斯·古腾堡大学和奥地利维也纳大学的Eyting等人进行。提供了迄今为止最有力的因果证据：Eyting等人巧妙地利用了从2013年9月1日起，英国威尔士地区预防带状疱疹的带状疱疹疫苗（Zostavax）的资格取决于个人的出生日期这一事实。1933年9月2日之前出生的人不符合条件，而1933年9月2日或之后出生的人符合疫苗接种条件，因为Zostavax的有效性仅限于80岁以下的人（2013年-1933年=80岁）。在排除了那些有痴呆症病史的人后，共有282,541名参与者可供研究使用。这些参与者从2013年到2021年进行了跟踪观察，以便在类似年龄的疫苗合格和不合格组之间比较并追踪新的痴呆症诊断。“除了接种带状疱疹疫苗的可能性之外，1933年9月2日前一周出生的人与后一周出生的人之间没有任何合理的理由存在系统性差异，”Eyting等人说。“因此，这种独特的自然随机化为强大的因果效应估计提供了可靠的基础，而不仅仅是相关性。”

四、这个研究的因果推断技术：

1. 自然随机化：在进行因果推断研究时，一个关键的问题是要解决可能的混淆因素，即可能同时影响到处理（这里是接种疫苗）和结果（这里是痴呆症的发生）的因素。如果不对这些因素进行控制，那么我们就无法确定观察到的关系是否是因果关系。自然随机化是一种强有力的工具，因为它能确保处理的接受与否是随机的，这意味着所有的混淆因素，在处理组和对照组之间都会被平均分配，从而被控制。在本研究中，是否有资格接种疫苗完全取决于一个人的出生日期，这是一个完全随机的事件。

2. 对照组和实验组设计：在进行因果推断时，有一个重要的步骤就是对比。这种对比是通过创建一个实验组（接受处理的人群）和对照组（未接受处理的人群）来进行的。这两组在除了处理之外的所有其他方面都应尽可能相同，以确保观察到的差异是由处理引起的。在这项研究中，实验组和对照组的设计巧妙地利用了接种疫苗的资格规定，使得两组人群在年龄上相当，同时排除了其他可能影响研究结果的因素。

3. 长期跟踪：在很多情况下，处理的效果可能不会立即显现，需要经过一段时间才能明显。因此，长期跟踪研究对于观察这些潜在的效果非常有用。在本研究中，长达8年的跟踪可以帮助研究人员观察到接种疫苗对痴呆症发病率的长期影响。

4. 大样本量：在统计研究中，样本量的大小直接影响了结果的精确度和可靠性。较大的样本量可以提高研究的统计效力，即发现真正效应（如果存在的话）的能力。此外，大样本研究还能更好地代表总体，使得研究结果更具有普遍性。在这项研究中，有超过28万的参与者，这提高了研究结果的可信度和适用性。

通过这些独特的研究设计，研究不仅展示了接种疫苗和痴呆症之间的关系，更重要的是，他们找到了一个可信的因果效应，从而提供了更有力的证据支持疫苗接种对预防痴呆症的重要性。

五、研究结果：

• 首先，他们复制了先前随机对照试验的发现，即疫苗适用群体的新带状疱疹病例发生率降低了。

• 其次，使用相同的分析方法但以不同的终点，即新的痴呆症，研究发现，在7年的时间内，符合接种疫苗条件的群体相对于不符合条件的群体，患痴呆症的发生率降低了20%，相当于绝对减少了1.3%（图1）。

• 第三，他们表明，符合接种疫苗条件的群体（i）只有痴呆症发生率降低，而其他疾病（如癌症和糖尿病）没有降低；（ii）与不符合接种疫苗条件的群体相比，并没有寻求更多的疫苗或医疗利用，因此排除了混杂因素的影响。（如果存在健康疫苗接种者偏倚，那么其他疾病的风险降低和更多的疫苗接种也会被观察到。）

• 第四，他们表明没有其他干预措施，如健康保险资格，采用了与带状疱疹疫苗接种资格（1933年9月2日）相同的出生截止日期，适用于威尔士地区。

• 第五，他们发现，如果将7年的随访时间提前7年，即在疱疹带状疱疹疫苗尚未问世并使用相同的分析方法时，痴呆发生率没有发生变化。

图1. 疫苗合格对女性（左）和男性（右）新诊断痴呆的效应估计。

对于女性，痴呆发生率绝对减少了2.9%，具有统计学意义。对于男性，没有观察到统计学意义的效应。对于男性和女性，痴呆发生率的绝对减少为1.3%（此处未显示数据）。来源：Eyting等人（2023年）。要理解相对风险与绝对风险的区别，可以考虑一个药物将疼痛减少从10%降至5%的例子。相对风险减少为50%（5/10*100 = 50），绝对风险减少为5%（10–5 = 5）。“通过利用威尔士推出带状疱疹疫苗的独特方式构成的自然实验，并且细致地排除每一个可能的剩余偏倚来源，我们的研究提供了因果关系而非关联证据，我们严谨的因果方法使我们得出结论，带状疱疹疫苗很可能是预防或延缓痴呆症发作的有效手段，”

六、对研究结果的解读：

这些研究发现有力地证实了研究的有效性和精确性，提供了强有力的证据支持带状疱疹疫苗接种与降低痴呆症发生率的因果关系。读：

1. 复制先前研究：通过复制之前的随机对照试验结果，研究者确认了自己的研究方法是有效的，可以得出可靠的结果。这增加了他们的发现对带状疱疹疫苗接种的影响的信度。

2. 新的痴呆症发生率降低：研究者发现符合接种疫苗条件的群体的痴呆症发生率相对降低了20%，这一显著结果进一步支持了带状疱疹疫苗接种对痴呆症的预防效果。

3. 排除混淆因素：研究者证明，接种疫苗的群体与未接种的群体在其他疾病（如癌症和糖尿病）的发生率上没有显著差异，并且他们对疫苗或医疗服务的利用也没有差异。这一结果帮助排除了其他可能的混淆因素，如健康接种者偏倚，使研究的结果更具有说服力。

4. 排除其他干预措施：研究者进一步证明了他们的研究结果并非由其他因素，如健康保险资格等干预措施影响。这增加了他们发现的可靠性。

5. 在疫苗问世之前没有发现差异：研究者展示了在带状疱疹疫苗问世之前，两组之间的痴呆症发生率没有差异。这一结果进一步支持了他们的因果关系推断，即带状疱疹疫苗接种导致了痴呆症发生率的降低。

以上这些发现提供了强有力的证据，表明带状疱疹疫苗接种可以显著降低痴呆症的发生率，且这一结果不受其他可能的混淆因素或干预措施的影响。这种独特的自然实验设计，为因果推断提供了一个有效的框架，有助于我们更深入理解和证实预防性医疗干预的长期效应。

七、这个“看似完美”的研究的局限性

没有任何一项研究是完美无缺的，都会有一些局限性和需要进一步探讨的问题。在Eyting等人的研究中，有以下几个主要的注意事项和潜在的局限性：

1. 性别差异：这项研究发现，带状疱疹疫苗的保护效果只在女性中显现。这可能是由于带状疱疹疫苗在女性中的作用更大，或者女性对疫苗的反应更好，或者是因为带状疱疹和痴呆症在女性中更常见。然而，这也需要进一步的研究来证实。

2. 研究期限：由于痴呆症的发展可能需要几十年，而这项研究的随访时间只有8年，因此我们不能确定带状疱疹疫苗是否能够完全阻止痴呆症的发生，还是只是延迟了它的发生。

3. 需要进一步的随机对照试验（RCT）：尽管这项研究的结果很有启示，但我们仍然需要通过随机对照试验来确认带状疱疹疫苗接种频率和时间对于痴呆症防治的最大益处，以及新一代的带状疱疹疫苗（如Shingrix）是否也具有相似的效果。

这些因素都是在阅读和理解这项研究结果时需要考虑的因素，也提示我们在研究设计和执行过程中需要注意的问题，以及未来需要进一步探索的方向。尽管有这些局限性，但这项研究仍然为我们提供了一种有效的方法来评估预防性医疗干预的长期效果。

附录：相关医学知识

带状疱疹病毒和痴呆：带状疱疹病毒首先引起水痘。然后，它在神经元中处于休眠状态，并可能在后期重新激活，导致免疫抑制或压力条件下的带状疱疹（疼痛性皮疹）。在已知感染人类的8种单纯疱疹病毒中，我们只有一个已批准的带状疱疹疫苗。请记住，单纯疱疹病毒是痴呆症传染病因的主要嫌疑病原体。主要是单纯疱疹病毒1型（HSV-1）的疱疹病毒已被发现：导致动物和实验室培养的人类小脑发生痴呆。增加人类患痴呆症的风险。在死于痴呆症的患者的大脑尸检中，存在并与淀粉样斑块共存。

尽管证据主要确认了HSV-1对痴呆的贡献，但带状疱疹病毒也起到了一定作用。最近的一项研究发现，仅带状疱疹感染并不会引发神经元中的淀粉样聚集，而HSV-1感染会。但在HSV-1潜伏期存在的情况下，带状疱疹感染会引发HSV-1的再激活，比单独的HSV-1感染导致更多的淀粉样聚集。全球约70%的人口携带潜伏或休眠的HSV-1和带状疱疹感染。