- 本内容仅推荐医学专业人士观看 本文从维生素D合成、代谢、生理作用及维生素D对男性生殖的影响进行综述,以期为维生素D在预防和辅助治疗男性不育方面提供思路。点击文末“阅读原文”可查看PDF文档! 不孕不育是由多种原因导致的生育障碍状态,是生育期夫妇生殖健康的不良事件,不孕不育病因构成中的男性因素占40%。 在过去的40年里,男性的精液质量在全球范围内呈现逐年下降的趋势,目前有关男性生育能力及其影响因素成为研究热点。 随着对维生素D研究的不断深入,发现维生素D除了调节钙磷代谢及吸收,维持肌肉及骨骼的健康及稳态外,还参与了男性生殖的各个环节,并通过调节维生素D受体(Vitamin D receptor,VDR)和维生素D代谢酶影响男性生育。 大量研究表明维生素D通过基因组及非基因组效应影响睾丸功能,进而影响性激素的产生、精子质量及干扰生殖肿瘤进展,最终影响男性生殖。现就近年来关于维生素D与男性生殖之间的相关性研究进行综述。 1 维生素D简介 最初,维生素D3转化为25-羟基维生素D3[25-(OH)-VitD3]是由肝脏中25羟化酶(CYP2R1、CYP27A1基因编码)调节的,然后25(OH)D3与维生素D结合蛋白(vitamin-D binding protein,DBP)通过血液循环转运到肾脏。 VDR在精子中主要表达部位为顶体后区、精子颈部和精子中段,在精子的产生和运输中发挥重要作用。维生素D在靶器官中的反应依赖于VDR是否表达及表达水平的高低,同时也受到维生素D代谢酶的调节。 维生素D代谢酶主要包括:维生素D激活酶( CYP2R1、CYP27A1、CYP27B1),维生素D失活酶(CYP24A1)。维生素D激活酶的mRNA在男性睾丸、附睾、前列腺、精囊中均有表达,但主要在生精细胞中表达。 ![]() 钙离子在男性生殖系统中对精子发生、精子运动、过度激活和顶体反应是必不可少的因素。 分子研究表明维生素D通过激活位于精子颈部的三磷酸肌醇受体门控的钙离子通道,增加精子活力和无获能精子的细胞内钙浓度,并促进胆固醇流出和酪氨酸/苏氨酸蛋白磷酸化,加快精子的运动并增强顶体酶活性,这是精子获能的重要能量来源。这些分子通路在精子获能和顶体反应过程中起关键作用。 2 维生素D与男性生殖健康 有证据表明,生殖细胞增殖在睾丸发育和精子发生中起着至关重要的作用,维生素D通过上调维生素VDR信号,调节生殖细胞增殖和分化。 有研究证实VDR和维生素D代谢酶在人睾丸原位癌中高表达,而在侵袭性的肿瘤中表达降低,维生素D可能通过干扰癌细胞的增殖、分化和凋亡,以及血管生成和上皮-间质细胞的转变,调节与癌症相关的分子通路。 对于有生育要求的睾丸癌患者,建议监测维生素D水平,补充维生素D可以作为一种辅助手段与化疗药物相结合,减少化疗药物的使用,保护生育能力。 Holland等将受试者根据血浆25-羟基维生素D水平分为三组:缺乏组(<20 ng/ml)、不足组(20~30 ng/ml)和正常组(>30 ng/ml),研究发现维生素D水平与国际勃起功能指数评分呈正相关。 然而也有一些研究表明维生素D与精子质量及形态并无关系。 ![]() Rudnicka 等研究西班牙在198名校大学生发现尽管西班牙男性饮食摄入维生素D量较低,但血清维生素D水平仍保持不变,因此无法证实低维生素D与精液质量相关。 3 维生素D与性激素 Wang等研究发现,在中国男性中,25-(OH)-VitD3与总睾酮及性激素结合球蛋白显著相关,并且与性腺功能低下症的高患病率之间存在正相关。 Canguven等发现补充维生素D能够显著提高睾酮水平。 然而Heijboer等在对马来西亚及当地华裔男性研究中发现,虽然25-(OH)-VitD3与总睾酮和性激素结合球蛋白(SHBG)显著相关(P<0.05),但对体重指数进行调整后,未发现明确关联性。 来自欧洲和美国的两项大型多中心横断面研究表明,25-(OH)-VitD3浓度与雄激素水平呈正相关即线性关系。 而Karras等发现两者之间不存在线性关系,维生素D与睾酮可能呈倒“U”型关系。目前关于两者之间的剂量-反应关系是线性关系或“U”型关系有待明确,出现分歧的原因可能与样本大小、年龄、种族以及统计方法不同有关,需要进一步研究。 (2)可能通过间接调控骨钙素进而影响睾酮水平。关于维生素D与睾酮之间的分子机制存在许多假设,需要进一步研究进行明确。 维生素D与雌二醇之间的关系同样存在争议。 然而也有研究者得出不同结论,认为维生素D与雌二醇之间并无显著相关性,补充维生素D不能提高体内雌二醇水平。 AMH主要由睾丸未成熟的支持细胞产生,调控AMH基因的启动子中存在VDR, 多项国内外研究表明精浆AMH 水平与精子密度、活动率呈正相关,AMH水平的高低可以反映男性生育能力的高低,可以作为衡量男性生育力的指标之一。 一项队列研究表明成年男性血清维生素D与AMH呈正相关,对于未成年男性,两者之间无显著相关性。 INH-B主要由支持细胞产生并受生殖细胞增殖状态的影响,且与精子数成正比。 INSL3由间质细胞产生,通过自分泌作用调节睾酮的产生,并通过旁分泌作用调节精子发生;维生素D与INSL3及INH-B之间的关系目前没有明确的报道,还有待进一步研究。 4 总结 虽然在动物和人类中的现有研究表明,维生素D对男性不育、性激素、睾丸癌、勃起功能、精子质量作用存在争议,并且它们之间分子机制不太明确,但总体来说,维生素D对男性生育能力是有益的。 |
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