 文前导语 调查显示，96%的医护人员认为MCS患者可以感觉到疼痛，而56%的认为UWS患者可以感觉到疼痛。通过临床检查也证实一些行为无反应的患者仍然可能保存皮层活动，这表明隐匿意识的患者可能仍有疼痛感受。因此，对于DoC和LIS这类沟通困难人群的临床管理，除了准确评估患者的意识水平，对于其疼痛的管理也至关重要。科学的临床疼痛管理方案不仅可以提升患者的生活质量，更重要的是有助于提升DoC患者的觉醒水平。 2023年3月，比利时Coma Science Group的研究人员对近年来关于DoC和LIS这类人群的疼痛及伤害性感受评估及其管理的科学研究进行了全面的梳理，我们将分两期连载此文。希望为更多的医护人员及意识障碍领域从业者提供科学的关于意识障碍疼痛临床管理思路。  研究团队主要成员 Author  Aurore Thibaut 物理治疗师 FNRS研究助理 Coma Science Group 联合主任 Steven Laureys Coma Science Group 创始人兼主任 意识障碍领域世界排名 第一（H因子133）  Olivia Gosseries 神经生理学家 Coma Science Group 联合主任   Olivia Gosseries 神经生理学家 Coma Science Group 博士后研究员 对于意识障碍(DoC)或闭锁综合征(LIS)这类无法沟通患者的疼痛和伤害性感受评估和临床管理极具挑战性。因此，医务人员检测疼痛和伤害性感受对这些患者的健康和管理至关重要。然而，在这些人群中，关于疼痛和伤害性感受的评估、管理和治疗，仍有许多未知和缺乏明确的指导方针。本综述的目的是通过涵盖不同的主题来重新梳理这一问题，例如:疼痛和伤害性感受的神经生理学基础(在健康受试者和患者中)，DoC和LIS中疼痛和伤害性感受的来源和影响，以及对这类人群疼痛和伤害性感受的评估和治疗。文末，我们还将给出可能的研究方向，以帮助改善严重脑损伤患者这一特定人群的疼痛管理。 关键词： 疼痛、伤害性感受、意识障碍、闭锁综合征、 疼痛评估、疼痛管理、疼痛理论   Step 1 Background 背景 疼痛是指“与实际或潜在的组织损伤相关或类似的不愉快的感觉和情绪体验”。综合多个维度(生理、感觉、认知和情感)，疼痛基于主观经验，因此是基于对刺激的有意识处理。与任何主观体验一样，与患者沟通是评估它的最合适方式。在严重脑损伤的受试者中，如意识障碍(DoC)和闭锁综合征(LIS)患者，语言交流受损，但不排除他们经历疼痛的可能性。更重要的是，意识行为迹象的缺失并不排除患者表现出(至少是最低限度的)皮层活动，这表明意识和疼痛处理的部分保留。因此，无论诊断如何，重要的是不能忽视对这些有限或没有沟通能力的患者的疼痛和伤害性感受的评估。既往的临床经验，医生倾向于识别与疼痛意识感知相关的行为模式，在诊断、预后和治疗方面具有重要的伦理和临床意义。尽管如此，没有疼痛的临床症状并不排除有意识的(即皮质介导的)疼痛体验，也不排除伤害性刺激的生理影响。事实上，伤害性感受指的是“允许编码和处理有害刺激的神经元过程”，虽然它不需要有意识地感知刺激，但它会导致目标器官自主控制的变化(如心率、出汗、支气管对空气流动的阻力和瞳孔直径的变化)以及行为反应(例如，屈伸退缩)。 意识障碍可能由于各种创伤性(TBI)或非创伤性(NTBI)脑损伤(如中风或缺氧)而引发。在美国，每年约有250万人患有脑外伤(288,000人住院治疗，56,800人死亡)，其中一些人发展为无反应性觉醒综合征(UWS)或最小意识状态(MCS)。在美国，DoC患者(成人和儿童)中UWS的患病率估计在4,000至25,000之间，MCS的患病率在112,000至280,000之间。在欧洲7.27亿人口中，大约有4,362至58160名UWS病例。目前的文献难以在全球或国家层面上给出LIS患者的患病率。由于这些患者存在缺乏沟通或沟通障碍，对其疼痛评估和管理是一个主要的临床和伦理问题。DoC包括基于认知水平和运动能力的不同临床实体(见图1)。例如，UWS患者表现出以睁眼为特征的觉醒迹象，但没有意识迹象(即只有反射性运动和缺乏皮层激活)。MCS患者表现出可重复的、无功能性交流的反应，并具有部分皮层激活。基于语言保留情况，MCS进一步被分为两大类:MCS-和MCS+。前者表现出非反射行为，后者保留了更高水平的非反射行为和语言能力。神经影像学技术的发展促使新的术语出现以便分类“非典型”脑活动模式的患者，如:最小意识状态*，即行为上被诊断为UWS，但在静息或被动或主动状态下保留与MCS诊断一致的残余脑活动的患者。隐蔽皮层处理(CCP)或高级皮层运动解离(HMD)即行为诊断为昏迷，UWS或MCS的患者但在被动任务中保持大脑激活。认知运动分离CMD，即行为诊断为昏迷，UWS或MCS的患者但在主动任务中保持大脑活动。最后，当患者恢复功能性沟通或对物体的功能性使用时，他或她被认为脱离MCS。LIS不属于DoC，但可能被误诊为昏迷和UWS。这种情况是由于血管病变、创伤性脑损伤、脑桥腹侧肿块、感染或脱髓鞘导致脑干皮质脊髓和皮质球通路受损所致。LIS患者患有四肢、头部和面部麻痹(四肢麻痹)，以及语言/发声、呼吸和协调障碍。LIS患者可以通过眨眼、垂直眼球运动或头部运动进行交流(即是/否交流代码或字母拼写交流)。基于脑电图的脑机接口也允许LIS患者通过脑信号进行交流。但截至目前关于LIS疼痛处理的科学研究还很有限。然而，根据欧洲对卫生专业人员的调查，90%的人认为LIS患者能够感受到疼痛，且需要接受治疗。另一项针对DoC患者的调查显示，96%的医疗人员认为MCS患者可以感觉到疼痛，而56%的医疗人员认为UWS患者可以感觉到疼痛。如上所述，一些行为无反应的患者仍然可以有皮层活动，这表明隐匿意识的患者可能保留疼痛处理能力。因此，重要的是建立独立于临床诊断的疼痛评估工具和治疗方法，以避免因临床管理不善对这类患者造成的潜在伤害。  图1：根据认知和运动功能的恢复程度对患者病理意识状态诊断的差异。UWS：无反应性觉醒综合征；MCS，最小意识状态；LIS，闭锁综合征；红色：表示能够处理伤害性输入并能够体验疼痛的患者；蓝色：处理伤害性输入但没有疼痛体验的患者；紫色：能够处理伤害性输入并(可能)具有疼痛体验的神经基础的患者。 本文是基于对疼痛的病因分析和病例研究而成的系统性综述。全文回顾了目前DoC和LIS患者的疼痛管理以及伤害感受性疼痛评估。文章首先概述疼痛和伤害感受性疼痛的生理学基础，进而具体地研究这些人群中疼痛的可能来源和影响。最后，整理归纳了目前用于评估和管理该患者群体的疼痛和伤害的工具和治疗方法。  Step 2 疼痛和伤害性感受 神经生理学 为了理解疼痛和伤害性感受之间的区别，并探讨严重脑损伤患者在多大程度上处理伤害性感受输入和疼痛，我们必须首先研究这两种现象的神经生理学。例如在组织在受到伤害性刺激发生损伤时，伤害性aδ（即负责更快信号传输的有髓鞘细纤维，介导伤害性输入，但也包括非伤害性热和冷刺激）和C纤维的末端会产生信号（即对化学、机械和热刺激敏感的无髓鞘、多节伤害感受器，包括>48°C的伤害性高温和<11°C伤害性低温）。这些纤维在背角水平与第二个伤害性神经元突触，该神经元继续进入脊髓丘脑束至丘脑。在丘脑之后，信号到达几个皮层区域[即初级和次级体感皮层以及脑岛和前扣带回（ACC）]。所有这些皮层和皮层下结构及其连接形成了一个网络，在疼痛刺激后被激活。在这篇综述中，我们将使用术语“疼痛相关神经基质”来指代在有害刺激后激活的这些大脑区域。然而，值得注意的是该网络不仅与疼痛处理有关，而且更多的被认为是一个显著性检测网络。这支持了Melzack和Wall(1965)发现并随后被神经影像学研究证实的痛觉的多维方面：疼痛不是单个特定区域而是一个网络激活的结果。与疼痛相关的神经基质可分为两部分，包括:(1)参与伤害性刺激处理的感觉维度(即定位、持续时间和强度)的外侧系统，包括丘脑外侧核、初级体感皮层(S1)、次级体感皮层(S2)、岛叶和后顶叶皮层；(2)内侧系统，与疼痛的情感维度有关，包括丘脑内侧核、前额叶皮层、前扣带回(ACC)、后扣带皮层(PCC)和后内侧皮质。这些区域(即前额叶皮层、丘脑和前扣带回)也是外部和内部意识网络的一部分，这强调了这些大脑区域在有意识地感知疼痛方面的重要性。岛叶在疼痛的情感加工中也起着重要作用，因为它介导岛叶后部(外侧系统)和前扣带回吻侧(内侧系统)之间的信号。根据健康受试者在急性疼痛刺激时的神经影像学研究，皮质和皮质下区域最参与疼痛信号处理的是次级体感皮层、岛叶和前扣带回。使用催眠和镇痛暗示会导致前扣带回的大脑活动减少，并可能调节疼痛的情感维度。催眠在缓解慢性疼痛方面也被证明是有效的。事实上，1997年的一项研究证实疼痛感觉的感知与前扣带回的大脑活动之间存在正相关。相反，当前扣带回和岛叶在伤害性刺激之前被激活时，可以观察到疼痛感知的增加。综上所述，文献表明前扣带回在调节痛觉方面起着重要作用，特别是通过与杏仁核、丘脑和海马体等边缘系统区域的相互作用。这些皮层下和边缘结构参额颞顶叶皮层和自主神经系统之间的活动平衡。 上述上升通路激活负责调节外围信息传递的下降通路。事实上，通往脊髓背角的下行通路（胆碱能和5-羟色胺能）对外周刺激敏感，而不仅仅是对伤害性刺激敏感。还存在起源于脑干并对外周或非外周刺激作出反应的紧张性促进和抑制现象。这些下行通路的激活始于皮层（即岛叶和前扣带回），并延伸穿过下丘脑和杏仁核，最终传递到中脑导水管周围灰质(PAG)中的脑干、孤束核和延髓吻侧腹侧。这将导致浅背角神经元向深背角传递C纤维携带的信息受到抑制（图2）。C纤维信号的抑制将促进A纤维传导的感官辨别信息的传输。下丘脑、杏仁核和PAG也负责与急性疼痛刺激相关的行为变化。一项对接受急性热疼痛刺激的清醒受试者的fMRI研究显示，下丘脑和杏仁核的大脑活动减少，外侧PAG的大脑活动增加。外侧PAG参与对伤害性刺激的适当防御行为的选择（即运动、自主神经和内分泌活动）的增加，以及警觉性和对这种疼痛的抑制性控制，并受包括下丘脑和杏仁核在内的多个区域的调节。因此，在这些不同的上升和下降途径中的损伤可能导致伤害性刺激和疼痛控制的处理功能障碍。 图2：上升和下降的伤害感知路径 上述区域的激活以及这些不同区域与丘脑之间的功能连接支持疼痛的有意识感知。然而，即使这些区域对疼痛感觉和敏感性至关重要，但其他区域将发挥更微妙的作用，并且它们的病变可能并不引发疼痛感知方面的任何明显变化。如上所述，尽管疼痛相关神经基质在科学文献中得到了很好的证实，但仍存在争议，尤其是因为这种疼痛相关神经基质的区域更广泛地参与多模态处理，而不是特定于疼痛过程。最近的一篇论文讨论了疼痛感知可能源于脑干而不仅仅是大脑皮层的观点。作者的这一假设部分基于这样一个事实，即对疼痛相关神经基质的特定区域的皮层刺激不会引起疼痛，这与其他感觉模式（例如初级听觉或视觉皮层刺激分别唤起声音和光线）不同。少数研究表明，对丘脑的顶叶、岛叶后部和尾状核等区域的电刺激可以引起痛觉。然而，岛叶的损伤并不会使痛觉消失。相反，一些遭受皮质损伤的患者(即中枢性卒中后患者)的疼痛感增加。由于疼痛是生存所必需的，这些研究者认为，它的有意识感知一定是在大脑皮层扩张之前就存在的，因此位于脑干。许多脑干核参与伤害性信号处理，功能磁共振成像显示，人类在遭受急性皮肤或内脏刺激下，脑干、楔形核、腹侧被盖区、黑质、臂旁复合体和脑干的脑桥背外侧区域被激活，位于髓质和尾桥水平的脊髓三叉核在口面区疼痛刺激时被激活。脑干似乎也参与了条件性疼痛调节的现象。例如，通过刺激另一个区域(如腿部)来抑制口面部疼痛，会导致背侧网状核、背外侧脑桥和三叉神经脊髓核的fMRI信号减少。PAG和延髓吻侧腹侧对于疼痛的时间累积似乎也是必要的。研究这些不同脑干核的功能极具挑战性，特别是在神经影像学研究中，由于这些长而小的截面核的位置靠近心肺噪声源。在DoC和LIS中，这些核在疼痛处理中的作用尚未研究，同时由于严重脑损伤患者可能出现大脑变形，这使得可靠的神经影像学数据分析变得困难。 Step 3 DoC和LIS 疼痛和伤害性感觉 来源和影响 由于自身的身体状况和所处的临床环境，DoC和LIS患者可能会经历各种类型的伤害性损伤。例如，急性伤害感受事件可发生在受伤后(如骨折、伤口和软组织/器官损伤)或日常护理期间(如导尿、手术或物理治疗)。如果疼痛在这些伤害之后出现，它将作为身体保护性和适应性信号，而慢性疼痛则失去了警告信号的作用。慢性疼痛是持续和/或复发性疼痛，持续超过3个月，可导致功能和情绪变化，如抑郁或焦虑。其原因可能是肌肉收缩、压疮、周围神经损伤、疼痛网络中断导致的异位性疼痛、中枢敏化、神经性疼痛或痉挛性麻痹。中枢敏化是由下行的中枢控制系统功能障碍导致的，与“中枢神经系统中伤害性神经元对正常或阈下传入输入的反应性增强”相对应。神经性疼痛被国际疼痛研究协会定义为一种“由体感觉神经系统损伤或疾病引起的疼痛”，与伤害感受器刺激后发生的伤害性疼痛相反。神经性疼痛可以是中枢性的，也可以是周围性的，这取决于病变的位置。目前，神经病理性疼痛可以通过感觉测试结合自我报告或神经影像学(定位病变)的诊断性测试来确定。然而，问卷需要功能性沟通来表达主观体验，因此不能用于DoC患者。医生如何评估这类患者的疼痛问题到目前为止还没有任何研究解决。关于痉挛性麻痹，最近的一项研究表明，大多数(83%)DoC患者在物理治疗期间经历疼痛。这一结果可以部分解释为该人群中痉挛性麻痹59%至96%高患病率。除了患者的运动反应被限制而导致误诊，痉挛性麻痹似乎也与伤害性感受现象的存在有关。事实上，当观察评估伤害性感受和痉挛性麻痹的行为量表评分时，这两个变量似乎是正相关的，尤其是在腕肌和手指肌。这会极大地影响患者对命令的反应能力和执行其他运动相关任务的能力，而昏迷恢复量表修订版（CRS-r）的大多数项目都是基于此。LIS患者由于长期卧床，活动受限，疼痛主要发生在下肢和上肢，而不是头部、背部和腹部。他们也将容易发展为痉挛性麻痹，从而导致长期持续的不适。2022年的一项调查分析了LIS这一特定人群疼痛的存在和管理。结果证实一半接受调查的LIS患者有疼痛，但没有就疼痛进行沟通，而这里面92%属于慢性疼痛。伤害性感受也可能对自主神经系统产生影响，导致交感神经和副交感神经活性失衡。这会导致血流动力学的后果(例如血压升高、心动过速和心率变异性增加)，或影响自主神经系统的其他目标器官(瞳孔及其直径、汗腺等)。虽然目前还没有针对DoC或LIS患者的这一主题的研究，但可以假设，由于急性或慢性伤害性感受或疼痛导致的重复性和/或长期自主神经系统失衡可能会对患者的健康产生影响，并可能导致全身并发症。有研究表明，在中度至重度创伤性脑损伤(TBI)患者中，自主神经系统功能障碍与发病率的增加相关。 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