【原】【综述】中枢神经系统肿瘤分类进展

《Advances in Experimental Medicine and Biology》杂志 2023年刊载[1416:121-135.]巴西University of São Paulo的Tathiane M Malta和美国Henry Ford Hospital的 James Snyder和Houtan Noushmehr等撰写的《中枢神经系统肿瘤分类进展。Advances in Central Nervous System Tumor Classification》（doi: 10.1007/978-3-031-29750-2_10）。

历史上，中枢神经系统(CNS)肿瘤的分类依赖于细胞在显微镜下的组织学外观;然而，医学的分子时代产生了基于疾病内在生物学的新诊断范式。2021年世界卫生组织(WHO)重新制定了CNS肿瘤分类，除组织学外纳入了分子参数，以定义多种肿瘤类型。整合了分子特征的当代分类系统旨在提供一种无偏倚的工具来定义肿瘤亚型、肿瘤进展的风险，甚至对某些治疗药物的反应。

正如2021年WHO分类中根据组织学定义的目前15种不同变异体所描述的那样，脑膜瘤是异质性肿瘤，该分类还纳入了脑膜瘤分级的第一个分子标准:将CDKN2A/B纯合缺失和TERT启动子突变作为WHO 3级脑膜瘤的标准。脑膜瘤患者的正确分类和临床管理需要多学科方法，除显微镜(组织学)和肉眼(Simpson分级和影像学)信息外，还应包括分子改变。在这一章中，我们将介绍分子时代的最新中枢神经系统肿瘤分类，特别是脑膜瘤，以及它如何影响未来的分类和这些疾病患者的临床管理。

1.CNS肿瘤分子分型的重要性

《2021年WHO中枢神经系统分类》通过纳入除组织学外的分子参数来定义许多中枢神经系统肿瘤，重新提出了中枢神经系统肿瘤诊断应如何构建的概念。具体而言，现在对弥漫性胶质瘤和胚胎性肿瘤的诊断进行了重组，以纳入根据组织学和分子特征定义的新实体和变异体。这一变化是基于我们对肿瘤分子改变的广泛了解。越来越多的证据表明，在预测肿瘤行为方面，综合组织学-分子特征可能优于单纯的组织学分类。分子生物标志物的应用使肿瘤的诊断和分类更加客观。对于有意义的流行病学和临床研究，以及可能最重要的是指导患者治疗决策，CNS肿瘤的可靠和可重复诊断是必要的。

在基于组织病理学的中枢神经系统肿瘤诊断方面，观察者之间存在显著差异。特别是对于胶质瘤，诊断在观察者内和观察者间均显示出很大的差异，这影响了临床管理，并给临床研究带来了困难。变异的原因不是简单的主观用户错误，而是可能与标本质量、肿瘤的异质性、提交审核的组织体积、随时间推移的组织病理学分类标准的变化以及其他特征有关，最终导致不同的操作定义和/或解读。更重要的是，仍然存在组织学在多大程度上反映肿瘤的特性和进化这一问题，因为组织学相似的肿瘤可能发生不同的进展，而组织学不同的肿瘤可能具有相似的进展路径。尽管最近推荐将组织学和分子信息相结合的综合诊断标准，但组织学仍然是大多数中枢神经系统肿瘤的标准。

过去几十年的研究已经在基因组水平上确定了肿瘤发生的遗传基础和CNS肿瘤的临床相关分子标志物。p53、1p、19q、IDH1、MGMT、EGFR、H3K27(H3.3)、ATRX、RELA、WNT、SHH和C19MC是一些已知与不同CNS肿瘤分子亚型相关的具有预后和/或预测价值的靶基因和染色体改变。

此外，特定的全基因组DNA甲基化模式也有助于将肿瘤分为更完善的和临床相关的分子亚型。DNA甲基化是一种不改变DNA序列但可以调控基因表达和细胞命运的表观遗传修饰。最近的研究已经证明了DNA甲基化检测在脑肿瘤分层中的诊断优势，包括与组织学或检测特定基因改变相比的公正性。例如，在胶质瘤中，根据DNA甲基化的变化，7种不同的和临床相关的分子胶质瘤亚型得到报道。综合表观基因组学分析总结了以往基于IDH突变和1p/19q联合缺失状态的胶质瘤亚组，并进一步细化为不同的生物学特征和临床结局。值得注意的是，先前确定的神经胶质瘤CpG岛甲基化表型(G-CIMP)亚型被进一步分层为两个具有预后差异的基于甲基化的亚组:一个表现为低程度的DNA甲基化和较差的结局(G-CIMP-低)，另一个亚组表现为高DNA甲基化和较好的总生存期(如IDH突变/G-CIMP -高)[22]。同样，DNA甲基化检测显示室管膜肿瘤有9个不同的分子亚组，这些亚组与临床病理变量和不同的CNS隔室相关(每个解剖隔室有3个:幕上肿瘤、后颅窝肿瘤和脊柱肿瘤)。特别是在脑膜瘤中，DNA甲基化图谱被报道可以比目前的分级系统更好地预测肿瘤复发和预后。

随着时间的推移，技术的发展不仅使大量分子数据得以生成，而且使计算工具得以扩展，使机器学习过程能够基于分子模式识别对肿瘤进行分类。例如，Capper及其同事基于全基因组DNA甲基化表现创建了一种用于肿瘤分类的机器学习方法。利用包含2,801个样本的参考队列，他们基于所有组织病理学实体和年龄组的82种CNS不同甲基化肿瘤类别构建了一个预测模型，只有29个肿瘤类别对应于特定的肿瘤类型，其他29个实体代表了WHO分类标准所描述的亚类。最引人注目的是，一些甲基化肿瘤类别包括与WHO分类不匹配的一种以上组织学肿瘤类型或分组肿瘤。对1104例试验病例进行了验证，病理诊断符合率为75.9%，计算机诊断符合率为12.6%。值得注意的是，对这些病例的严格分析导致92.8%的不匹配肿瘤的分类从最初的临床诊断转换为DNA甲基化计算机分类。其余11.5%无法通过机器学习模型分类，可能代表尚未定义，因此无法分类的罕见肿瘤。这些发现可能提供与共同生物学表型(不依赖于组织学)相关的肿瘤相似性信息，从而加强了分子数据在肿瘤诊断和患者管理中的重要性。

CNS肿瘤的分子分型无疑是有用的，此类检测应在诊断实验室常规实施。虽然Sanger测序、PCR和免疫组织化学等更简单的技术提供了有价值的分子信息，但分子标志物数量的快速增长推动了更全面方法的开发，如二代测序(NGS) panel和外显子组或全基因组DNA甲基化微阵列。大规模或全基因组的方法为CNS肿瘤的诊断提供了更有价值和无偏倚的工具，但由于成本高、缺乏先进的实验室设备、样本要求和缺乏合格的人员分析数据，常规的临床诊断仍然相对少见。

尽管存在挑战，但在了解包括脑膜瘤在内的CNS肿瘤的分子基础方面正在迅速取得进展，这将有助于未来做出更准确和无偏倚的诊断。

2 WHO脑膜瘤分类——现状

目前的脑膜瘤分类是基于2021年WHO建议。这一分类已经发展了几十年，旨在涵盖脑膜瘤的多样性，反映我们对肿瘤生物学的扩展理解，并将这些肿瘤与其他实体区分开来。根据WHO标准，根据不同的组织病理学和细胞形态学特征将脑膜瘤分为15种亚型或变异型。为了反映其潜在的临床过程，脑膜瘤的组织病理学亚型被分为WHO 1、2、3级脑膜瘤。WHO 1级脑膜瘤占大部分(80%)，包括9种组织学亚型，具有良性病理特征和惰性生长。WHO 2级脑膜瘤包括3种增生性亚型(脊索样、透明细胞、不典型)，并根据以下标准定义:有4-19个核分裂象/10高倍视野(HPF)，存在脑侵袭或具有以下3种组织形态学特征:细胞密度增加，小细胞改变伴高核质比，片状(不间断的无模式或片状生长)，明显的核仁，或灶性自发性坏死(非医源性;不是由于烧灼或栓塞)。

另一种最罕见的是WHO 3级脑膜瘤，由三种高度增殖性(≥20个核分裂象/10个高倍视野)的变异型组成，并具有恶性组织病理学特征。2021年WHO分类还纳入了WHO 3级脑膜瘤的第一个分子标准:CDKN2A/B纯合缺失和TERT启动子突变。如果检测到其中任何一种改变，这些脑膜瘤应自动归类为WHO 3级脑膜瘤，而不考虑任何其他组织病理学发现(即使没有其他恶性或间变性组织病理学)。

还有一种脑膜瘤分类系统，称为Simpson分级，是基于肿瘤切除程度(extent of tumor resection, EOR)，由外科医生在术中评估。SimpsonI-III级脑膜瘤代表肿瘤完全切除，不同程度的硬脑膜和邻近骨结构切除，复发率为9% - 29%。SimpsonIV级脑膜瘤是已接受次全切除的肿瘤，据报道复发率为44% - 100%。最后，Simpson V级脑膜瘤是指仅接受过活检的脑膜瘤。目前，建议同时报告WHO和Simpson分级，以便对个体患者的无进展生存风险进行最佳分层，并帮助指导术后管理决策。一般而言，大多数完全切除的WHO 1级脑膜瘤在治疗后具有良好的临床病程，无进展生存率(PFS)为74% - 96%。治疗后WHO 2级肿瘤的病程变化很大，PFS范围为23% - 78%。最后，WHO 3级脑膜瘤的预后几乎普遍较差，通常包括手术和辅助放疗的治疗模式后5年的PFS率接近0%。

尽管这些分级系统很有用，但由于WHO分级主要依赖于组织病理学结果，而Simpson分级几乎完全基于治疗外科医生的报告，因此这些分级系统仍容易具有主观性，因此可能无法准确预测个体患者的肿瘤进展或复发风险，导致对大多数因该疾病接受治疗的患者进行长期监测。许多因素导致了组织学分级和临床病程的不一致性。例如，脑膜瘤组织的异质性使其采样容易产生偏差;或用于区分WHO亚型和分级的解释标准容易出现观察者主观性和观察者间差异。例如，在观察者中，进袭性特征的识别范围为20% -25.6%，如细胞增生、核质比高的小细胞、大核仁、片状和局灶性坏死。此外，作为定义WHO 2级脑膜瘤的关键特征之一，存在脑侵袭本身并不能独立预测肿瘤复发。

因此，目前预测脑膜瘤临床病程(复发或进展为更进袭性形式)的分级标准的主观性和局限性要求加入分子生物标志物来完善其预后特征，并更客观地指导这些肿瘤的术后治疗。对于其他CNS肿瘤(如室管膜瘤、髓母细胞瘤、胶质瘤)，我们预期将对脑膜瘤分类进行更多的分子整合，以实现类似的疾病改善。这些在本书中讨论脑膜瘤的基因组和表观遗传变化的其他章节中有详细描述，但我们将在下文中简要介绍一些相关的分子发现。

3 脑膜瘤的分子分型

在脑膜瘤中，分子探测揭示了许多具有生物学和临床意义的遗传变化。例如，染色体1p36、9p21缺失和22q缺失和/或更复杂的基因组改变的脑膜瘤与较高的肿瘤复发率相关，在某些情况下，肿瘤复发率与WHO分级无关。在一项研究中，作者报告了复杂基因组改变与复发风险独立相关，并将其作为建立预后评分的标准，用于对脑膜瘤进行分层。根据NF2、TRAF7、hedgehog通路或POLR2A的突变情况，脑膜瘤被分为四个亚组。NF2改变(突变或缺失)影响大多数散发病例(60%)，并与WHO 2级和3级脑膜瘤相关，这些脑膜瘤更常位于脑部凸面。其余非NF2脑膜瘤由相互排斥的驱动突变驱动，大多与良性、WHO 1级肿瘤相关，位于颅底(如SMO和SUFU)。然而，在已报道的突变中，只有少数与脑膜瘤的演变或进展相关。其他突变也可能作为脑膜瘤治疗的潜在靶点(例如SMO、TRAF7等)。

另一方面，在脑膜瘤中普遍存在表观遗传改变，尤其是DNA甲基化改变，越来越多的证据支持其参与脑膜瘤的进展和恶性转化。在一项分析WHO 1级和2级脑膜瘤的甲基化CpG岛扩增微阵列(MCAM)的研究中，作者发现不同级别的3个主要甲基化簇与复发率呈正相关。在他们的队列中，他们选择并量化了5个基因(HOXA6, HOXA9, PENK, UPK3A和IGF2BP)的甲基化水平，作为潜在的表观遗传生物标志物，以开发一个预后甲基化评分系统。使用这种方法，在发现队列(n = 30)和验证队列(n = 32)中，评分≥9分的脑膜瘤显示出较高的肿瘤进展率，与年龄、性别、WHO和Simpson分级无关。其他可能参与不同级别脑膜瘤恶性进化的差异甲基化基因也被报道为潜在的进袭性生物标志物(如TIMP3、IGF2BP、HOXA7、HOXA9、HOXA10、MAL2)。随着全基因组甲基化分析的出现，DNA甲基化模式在不同级别的脑膜瘤中明显不同。在一项涉及包括WHO 1 - 3级脑膜瘤[33]的全基因组甲基化谱(450 K阵列)的研究中，作者发现，与WHO 1级脑膜瘤相比，WHO 2级和3级脑膜瘤的全球DNA甲基化水平显著较低。他们还鉴定了一组在1级和3级之间存在差异甲基化的基因，这些基因可作为诊断生物标志物。尽管这些研究很重要，但尚未见这些差异甲基化基因在预测复发或进展中的预后作用的报道。其他研究表明，DNA甲基化模式定义了以特定的细胞遗传学、突变和组织学异常为特征的离散亚组。甲基化组也能够比WHO分级系统和其他预测因素(如Simpson分级或患者年龄)更好地预测临床结局。

在其中一项研究中，作者确定了6类甲基化(MC)脑膜瘤，分别命名为MC良性1-3、MC中间A和B和MC恶性，每一类都有独特的生物学和临床结局。他们报道，在进袭性较强的组织学亚型(如脉络膜、不典型、间变性、横纹肌样和乳头状)、NF2突变的脑膜瘤和各种染色体异常中，中间和恶性甲基化类别富集。Olar等人还确定并验证了两个基于甲基化的无复发生存期不同的脑膜瘤组(良好组和不良组)。他们基于一组甲基化标签开发了一种分类器，能够识别脑膜瘤的良好或不良结局。

这些报告可靠地证明了基于DNA甲基化的分层能够识别复发风险较高的WHO 1级脑膜瘤和复发风险较低的WHO 3级脑膜瘤。此外，这些独特的甲基化组模式在区分异质性WHO 2级脑膜瘤的结局方面更准确，并能够将目前的15种组织学亚型提炼为6种分子亚型，这些分子亚型更准确地反映肿瘤生物学和行为。

总之，这些研究表明，基于DNA甲基化的分类提供了一种无偏倚的风险评估方法，以补充和调整当前基于组织学的脑膜瘤分类和分级。事实上，现有的分级和分类方案与多个组学平台数据(即甲基化、拷贝数、突变、RNA表达)的整合也是实现个性化风险分层的一种有前景的方法，最终将更准确地指导脑膜瘤的新治疗和监测。图1显示了2021年WHO分类与脑膜瘤分子发现之间的关联。

图1脑膜瘤2021年WHO分型和分级对应的分子分型和变化频率:Freq:频率;10 -OS : 10年总生存率;Chrom alt:染色体改变;Fav:有利;Unfav:不利

除预测预后外，甲基化组分析还有助于脑膜瘤的鉴别诊断。研究发现了甲基化组标签，可将脑膜瘤与其他可能被误诊为脑膜瘤的肿瘤实体(如脊索瘤、胶质肉瘤、神经纤维瘤等)区分开来，从而证实了这一应用。肿瘤特异性甲基化模式或标签的特异性促使基于计算机的分类器的发展，这些分类器可在线公开用于CNS肿瘤分类。这些分类的使用可能促使CNS肿瘤诊断模式的转变。

4.预测脑膜瘤的分子标签

随着脑膜瘤级别的增加，复发率增加，患者的预后也明显变差。早期肿瘤复发和进展的预测对患者的健康至关重要，因为它将确定合适的后续治疗方案，其中包括对复发风险高的患者进行辅助放疗。尽管组织学和切除程度有用，但仍然存在使用这些标准预测复发风险的不确定性，需要对一些患者进行长期监测。例如，在明显完整的手术切除后，大约20%的脑膜瘤仍然会复发，包括那些被认为是良性的WHO 1级病例。最重要的是，这些肿瘤中的一些在复发时进展到更高的WHO分级。相反，一些罕见的WHO 3级脑膜瘤在切除后很长一段时间内可能不会复发。此外，Simpson分级作为预测脑膜瘤复发的独立风险变量也被反复质疑。一篇系统综述还报道，所分析的磁共振成像(MRI)发现中没有一个是高级别组织学或预后的明确特征。

一些研究表明，基因组和表观基因组方法可以对复发性脑膜瘤的生物学产生重要的见解，从而细化上述亚组；但直到最近，才有研究开始确定可预测复发和进展的可靠标志物。

Sahan等人试图确定一种可用于常规诊断评估的预后标志物，他们描述了TERT启动子突变与较高级别的脑膜瘤和快速复发相关。这已被纳入2021年版WHO 3级脑膜瘤分类。最近，Patel等人描述了与复发相关的脑膜瘤分子亚组，其相关性优于目前的WHO分级系统。作者评估了来自1级、2级和3级的160个样本，并利用无监督的方法分析了转录组，他们确定了三种脑膜瘤分子类型(A、B和C)，它们可以可靠地预测复发，且与级别不直接相关。C型肿瘤虽然有一半被归为良性肿瘤，但其临床病程最差，无复发生存期最短。此外，被归类为C型的进袭性脑膜瘤肿瘤丧失了DREAM复合体的抑制功能，DREAM复合体是细胞周期的主要调节因子，导致细胞分裂不受调控，这可能是这些肿瘤进袭性行为的关键因素。

DNA甲基化标签也与脑膜瘤亚型和预后标志物相关。利用无监督建模，研究人员确定了一个DNA甲基化标签，该标签可根据复发风险对患者进行分层。由DNA甲基化定义的组与已知的拷贝数改变高度相关。复发风险最高的人群出现1p、6q、14q和18q的缺失以及1q的增加，这些先前被认为是不良结局的指标。Nassiri等进一步研究了DNA甲基化的预后意义，描述了一种基于甲基化的模型，能够比基于分级的预测器更好地预测5年无复发生存率。作者随后开发了一个列线图，将甲基化组预测因素与EOR和WHO分级相结合，从而产生5年脑膜瘤复发评分。他们声称，他们的模型可以应用于临床，对脑膜瘤的行为进行个体化的预后预测，从而指导术后干预的决策，特别是患者是否会从考虑辅助放疗中获益。

虽然纵向样本数据表明，大多数复发肿瘤分子稳定，但已知一些脑膜瘤尽管最初为良性分级，但其进袭性逐渐增强。基因组改变(如染色体1p和14q丢失)与脑膜瘤进展相关。最近的研究表明，更全面的治疗方法可以提高脑膜瘤进展的预后。Viaene等使用了1级、2级和3级脑膜瘤的转录组，结果表明进展至更高级别的1级脑膜瘤在分子水平上与稳定的脑膜瘤不同。与疾病进展相关的基因与缺氧、EGF信号通路、HRAS肿瘤基因，肿瘤血管生成相关。有趣的是，作者报告在未发生进展的WHO 1级肿瘤中，融合负担较高。进一步分析免疫浸润和炎症标志物CD45，发现本研究中未进展的肿瘤比高级别肿瘤具有更高的免疫活性。对脑膜瘤复发和进展及其如何影响肿瘤发生的分子认识有可能提高对脑膜瘤生物学的认识。将这些发现转化为临床实践可以通过早期干预改善预后和治疗计划。

5管理要点

脑膜瘤目前只有两种被广泛接受的治疗方法:手术和放疗，美国FDA还没有批准用于治疗任何亚型脑膜瘤的药物。然而，一些脑膜瘤对标准疗法表现出耐药性，迫使临床医师寻求基于个体肿瘤分子特征的实验性或靶向疗法。手术是脑膜瘤的主要治疗方法，其适应证取决于症状的存在、占位效应、神经解剖的可及性和患者的偏好。手术可治愈80%的报告病例，特别是对完整切除(包括硬脑膜和任何内侵骨)的WHO 1级脑膜瘤患者。然而，在剩余的患者中，这些肿瘤可能复发或发生恶性转化，需要额外的干预，但可供选择的方案有限。

复发风险和恶变风险的评估仍然是主要依据WHO和Simpson分级来指导术后决定是否追加手术以达到完全切除、放射治疗或临床试验。例如，对于接受次全切除或部分切除的有症状患者，指南推荐辅助放射外科外科或分割放射治疗。对于有或无残留病变的WHO 2级脑膜瘤患者，在神经影像学监测发现复发后立即进行辅助放疗或放疗之间的选择仍存在争议，并在临床试验中进行研究。相比之下，分割放疗是所有WHO 3级脑膜瘤术后的标准辅助治疗，无论EOR如何，并建议考虑额外的实验性全身或肽受体放射性核素疗法。一般情况下，老年或无症状的WHO 1级脑膜瘤患者在全切除后可通过临床和影像学监测进行随访。对于在影像学上表现出典型脑膜瘤特征而不考虑即将发生的占位效应的较小肿瘤，放射外科治疗或分割放射治疗可作为手术的替代主要治疗方法，但这种方法对肿瘤生物学没有提供见解。脑膜瘤需要进行系列影像学监测，监测的频率和持续时间由WHO和Simpson分级系统确定。例如，EANO(欧洲神经肿瘤学会)和美国建议对完全切除的WHO 1级脑膜瘤患者进行为期5年的每年随访，之后每2年随访1次。与残留的WHO 1级脑膜瘤患者相似，WHO 2级脑膜瘤患者每6个月随访1次，持续5年，之后每年随访1次。WHO 3级脑膜瘤患者应每3 - 6个月接受1次不确定的监测。

尽管目前的分级系统被广泛采用，但由于其在预后方面的局限性，需要开发更准确的标准来指导治疗。随着参与脑膜瘤进展和恶性演变的分子机制的阐明，常规使用预后标志物将完善对早期复发或恶性转变风险患者的预测，是满足这种异质性疾病个性化管理需求的必要手段。

最初的工作可能包括利用无偏倚的分析方法(例如靶向二代测序、细胞遗传学、外显子测序)筛查与疾病进展风险相关的突变，如NF2和TERT启动子突变。众所周知，NF2或TERT启动子阳性的WHO 1级和2级脑膜瘤具有较高的复发或恶性转化风险;因此，这些病例可以从更密切的神经影像学监测、专门的临床试验的早期纳入和/或病程早期的干预中获益。另一方面，具有非NF2突变(如TRAF7、AKT1E17K、SMO535、KLF4、POLR2A)的脑膜瘤通常复发率较低，在影像学完全切除后可较少监测复发率，并可能导致纵向资源利用减少。种系NF2和BAP1突变与更具有进袭性的表型相关，应该在年轻的脑膜瘤患者(<30岁)中进行筛查。还应考虑筛查与WHO 1级和2级脑膜瘤(1p、6q、9p、10 p/q、14q和18q)复发风险较高相关的拷贝数变异，以了解其生物学特性，并为治疗分层提供平台。

除了指导目前有限的脑膜瘤监测和治疗频率之外，对分子改变的评估还可以引导我们确定可采取行动的治疗靶点(例如AKT1突变、PIK3CA、SMO、NF2突变、PDL1)，从而为开发有效疗法和/或指导患者参与临床试验创造机会。针对残留或进展性脑膜瘤患者可用于治疗的基因或通路的临床试验正在进行中(NCT02523014;NCT03631953, NCT03279692, NCT02648997)，这是一个巨大的需求未得到满足的领域，因为对于已经用尽手术和放射干预的患者来说，结果和治疗选择都是暗淡的。

根据甲基化分组对脑膜瘤进行分类，对于不典型脑膜瘤患者或那些被诊断为WHO1级但担心早期复发的脑膜瘤患者，在术后立即辅助放疗或延迟补救性放疗之间做出选择特别有用。此外，基于甲基化的分类还能够识别出一组具有可作为治疗靶点的突变(如AKT1、SMO、NF2突变、TOP2A)的脑膜瘤。这一脑膜瘤组主要位于颅底，在颅底，手术可能困难，且辐射风险较高，因此更有必要选择靶向治疗。此外，表观遗传异常已知发生在肿瘤发生的早期阶段，并且可能是可逆的，这使得这些改变成为潜在的有吸引力的治疗靶点。

6 CNS(或脑膜瘤)肿瘤分类的未来

考虑到该领域的快速发展以及分子标志物在其他CNS肿瘤诊断中的巨大益处，对WHO指南的修订仍是一个正在讨论的话题。CNS肿瘤分类的分子和实用方法联盟(Consortium to Inform Molecular and Practical Approaches to CNS Tumors Taxonomy, cIMPACT-NOW)是一项旨在评估和推荐未来CNS肿瘤分类系统更新的倡议。自cIMPACT-NOW成立以来，定义了分类类别、分类标准、命名、分级，并提出了新的肿瘤类型和亚型，将其纳入未来的WHO中枢神经系统肿瘤分类。在IDH突变型星形细胞瘤和脑膜瘤中，识别CDKN2A纯合缺失和整体DNA甲基化降低是预测不良临床结局的因素，此外确定了根据DNA甲基化和解剖部位定义的室管膜肿瘤亚组，并对室管膜瘤分类提出了新的建议，这些都是WHO最新分类更新中实施的变化的例子。

基因组和表观基因组改变的研究已被证明在中枢神经系统肿瘤分类方面提供诊断和预后价值;越来越多的证据表明，脑膜瘤也是如此。标准化分析技术和计算方法的进步通常会产生支持临床决策的无偏倚方法。

目前，脑膜瘤的组织学和分子特征依赖于手术获得的组织轮廓。这种以手术为中心的方法在手术无法触及的脑膜瘤中可能不可行，也不允许对组织进行连续评估，以捕捉这些肿瘤的动态分子进化。因此，通过微创或非侵袭性方法发现反映肿瘤生物学的敏感和特异的生物标志物是很有必要的。

6.1液体活检（LB，liquid biopsy）

生物体液(血液、脑脊液[CSF]、粪便、尿液、唾液)的液体活检(LB)是一种可以检测肿瘤脱落物质的方法，例如循环肿瘤细胞和基因组标本(例如循环肿瘤DNA)。在过去的十年中，LB在患者整个疾病过程中的诊断、预后和预测应用研究已经在许多肿瘤中成为可行的，包括中枢神经系统肿瘤，如胶质瘤。脑脊液是分子标志物的一个相关来源，但获取脑脊液是一种有创、复杂且有时有风险的操作，会对健康相关的生活质量产生不利影响，并且可能不适合在患者疾病随访期间对分子标志物进行连续评估。相比之下，血液LB是微创的，纵向操作更可行。通过LB捕捉这些潜在的诊断、预后和预测标志物或标签，可以对小或偶发脑膜瘤在数年内可能发生的复发和进展风险进行早期、术前评估，或者对类似脑膜瘤的CNS肿块(例如基于硬脑膜的转移瘤、孤立性纤维瘤、CNS淋巴瘤或炎性病变等)进行鉴别诊断。

一项研究证实了这一观点，表明在来源于原发性颅内肿瘤患者的无细胞循环肿瘤DNA中检测基因组改变是可行的。他们发现，大多数基因组改变(包括单核苷酸变异和基因扩增)在脑膜瘤(59%)中被检出，其次是胶质母细胞瘤(55%)。通过一种市售检测方法，作者还在队列中一半患者的血液中发现了可采取措施的基因组改变。关于LB的表观遗传改变检测，最近的一项研究表明，脑膜瘤患者的血清甲基化组与其他颅内肿瘤(胶质瘤、垂体瘤)患者显著不同。

总之，这些结果为探索可能与这些肿瘤相似的其他肿块的甲基化特征，从而使用LB识别基于甲基化的标签奠定了基础。在无症状脑膜瘤、意外脑膜瘤和其他颅内肿块的鉴别分析中，识别脑膜瘤特异性标签可能作为神经影像学的补充。液体活检在这些肿瘤中的另一个潜在应用是识别具有不同临床结局和可采取行动的改变的甲基化组，正如在脑膜瘤组织的甲基化谱中所报道的那样。一项对脑膜瘤患者血液中分离出的DNA中5-甲基胞嘧啶总量进行分析的研究支持了这一可能性，该研究使用放射性标记层析报告，总DNA甲基化水平与脑膜瘤分级呈正相关。

6.2 影像组学（Radiogenomics）

MRI和CT等神经影像学方法是诊断和监测脑膜瘤进展的主要方法。然而，它们可能仅限于在术后评估中区分脑膜瘤与其他实体，或区分肿瘤残余、瘢痕组织和邻近解剖结构。此外，没有基于这些方法的明确的影像学标准或特征可以可靠地区分WHO 1级脑膜瘤和WHO 2级或3级脑膜瘤。

影像组学是一种基于获取高维影像数据的诊断方法。它包括图像获取和重建、图像分割、特征提取识别和量化、分析和模型建立等多步骤的过程。

一系列脑膜瘤特异性影像组学研究报告了MRI衍生特征(例如T1加权图像、表观弥散系数和部分各向异性图)，将这些特征应用于机器学习分类模型时，能够区分脑膜瘤分级和亚型，从而检测早期进展或疾病复发。最佳脑膜瘤特异性影像组学分类器的准确率范围为~75% - 94%。

数项涉及脑肿瘤(尤其是胶质母细胞瘤)的研究应用了影像基因组学方法(即整合影像组学和基于基因组学的特征)来预测具有诊断、预后和治疗预测价值的分子亚型。一项研究报道，这种综合方法能够预测胶质母细胞瘤的MGMT甲基化。将这种方法应用于脑膜瘤患者可能同样有助于解决目前在这些肿瘤的术前诊断、预后和术后监测方面的挑战。

7最后的评论——将未来与现在融为一体

总之，脑膜瘤肿瘤分类的未来将锚定在驱动这种异质性疾病的分子过程中，当这些分子过程得到充分阐明和采用时，将提供丰富的信息，以指导临床管理和促进快速发现治疗方法。依赖于靶向治疗的精准医学方法的采用和对肿瘤生物学的 N-of-1理解增加了对肿瘤分子表征的需求。也许正是由于脑膜瘤固有的挑战(如行为的巨大差异、手术获取的组织样本与影像学登记系统的发病率之间的不平衡、分子轮廓分析的采用较晚以及缺乏有效的治疗)，在这个高级分析的时代，为进步创造了有利的环境。作者相信，液体活检等创新有可能实时捕捉纵向肿瘤生物学，而无需重复昂贵的手术;利用多维数据进行计算发现的影像基因组学;采用额外的分子特征，如表观遗传学;医学界越来越依赖由先进分子探测技术驱动的靶向治疗，这将为脑膜瘤带来截然不同的前景。然而，这要求脑膜瘤的分子检测成为诊断和临床医疗的常规。幸运的是，WHO中枢神经系统肿瘤分类的最新趋势表明，分子整合诊断病理学是肿瘤学的新基准，脑膜瘤可能也会如此。