马钱子碱及其制剂研究进展，肿瘤

马钱子为马钱科植物马钱的干燥成熟种子，始载于《本草纲目卷十八》，能通络止痛、散结消肿，现已在各种肿瘤的临床治疗上得到广泛应用，疗效较好^[1]。马钱子碱（brucine）作为马钱子的主要成分之一，其抗肿瘤活性远高于士的宁、马钱子碱氮氧化物等其他马钱子中生物碱成分^[2]，且毒性远低于士的宁^[3]，成为抗肿瘤研究的一个热点。现就近年关于马钱子碱及其制剂的抗肿瘤研究进行综述。

1　马钱子碱抗肿瘤研究

1.1　多发性骨髓瘤（MM）

MM为恶性浆细胞病中最为常见的一种类型。Rao等^[4]研究发现马钱子碱可以通过阻滞细胞周期、破坏线粒体膜蛋白、释放细胞色素C实现诱导人MM（RPMI 8226）的细胞凋亡。文献^[5,6,7]研究显示马钱子碱可诱导U266细胞凋亡，且具有时间和浓度依赖性；进一步研究表明马钱子碱能够抑制抗凋亡基因bcl-2的表达，激活促凋亡基因bax和凋亡执行者caspase-3的表达，并通过JNK信号通路磷酸化c-Jun发挥作用。冯静和马艳萍^[8]研究发现，马钱子碱还可以通过下调start 3、start 5 mRNA表达水平从而抑制细胞JAK-STAT信号转导通路，实现对U266细胞增殖的抑制。文献^[9,10]对比研究了0.16 mg/ml马钱子碱与22.4 nmol/L硼替佐米对MM的治疗效果，证实马钱子碱对MM的治疗效果优于硼替佐米，可能是通过成骨细胞对破骨细胞的调节来发挥作用。由于MM为恶性肿瘤，常用的化疗药物有增加发展为其他恶性肿瘤的风险^[10]，所以急需寻找有效率高、不良反应少的药物替代，马钱子碱有望成为可能。

1.2　肝癌

邓旭坤等^[11]指出马钱子碱（1.16~6.46 mg/kg）能够有效抑制荷瘤小鼠体内肿瘤的生长，短期内无明显不良反应，反而对造血系统和免疫系统有一定的刺激和促进作用。另有研究显示马钱子碱（0.5 mmol/L）在体外可通过对肝癌细胞HepG2凋亡的诱导来抑制癌细胞增殖^[12]。针对肝癌切除术后复发率高的问题^[13]，秦建民等^[14]探究了马钱子碱对肝癌细胞侵袭转移的影响，研究显示320 mg/L马钱子碱对肝癌细胞黏附表现出有效的抑制作用，从而阻止肝癌细胞的侵袭与转移。这些研究对临床应用以及抗肝癌复发、转移提供了一定的理论基础。

1.3　乳腺癌和子宫颈癌

乳腺癌在威胁女性健康的恶性肿瘤中居于首位，且骨转移带来的痛苦难以忍受，急需寻找新的抗癌药物以提高治疗效果。余志艳和李平^[15]研究表明马钱子碱（50~400 mg/L）可能通过激活caspase-3、bax和抑制bcl-2等调控凋亡基因来诱导乳腺癌MDA-MB-231细胞凋亡。另有研究显示马钱子碱和多柔比星联合用药能同时杀灭肿瘤干细胞和肿瘤细胞^[16]。马文静和李平^[17]提出马钱子碱（1.73~6.96 mg/kg）对乳腺癌骨转移有一定的抑制作用，值得进一步研究。

孔建民^[18]对人子宫颈癌细胞HeLa以及未成年小鼠子宫增质量进行了相关研究，提出马钱子碱（50~800 mg/L）对雌激素相关肿瘤的增殖可能是通过拮抗雌激素活性实现的。

1.4　胃癌和结肠癌

胃癌的死亡率居我国恶性肿瘤首位^[19]，化学药物治疗效果较差^[20]，需要寻找疗效较好的药物替代。文献^[20,21]提出马钱子碱（1~4 mg/kg）能显著抑制胃黏膜的慢性炎症，对胃癌癌前病变具有保护和治疗作用，同时对人胃癌细胞株SGC-7901移植瘤的生长具有抑制作用。李逦等^[22]提出马钱子碱（1 μmol/L）可能通过调节白细胞介素（IL）-6/STAT3通路来抑制STAT3的磷酸化激活，从而实现抗肿瘤作用。

1.5　肺癌

Cyclin D1和Cyclin E的高表达与肿瘤的增殖密切相关，李苗等^[23]通过研究指出马钱子碱（150、300 μmol/L）主要通过下调Cyclin D1和Cyclin E的表达来阻滞细胞周期，从而抑制人肺癌细胞株PC-9的增殖。吴跃军^[24]研究表明马钱子碱（0.5 mmol/L）诱导肺癌细胞A549凋亡的机制是影响细胞中环氧合酶2（COX-2）的表达，其中COX-2是重要的靶蛋白。

2　马钱子碱相关制剂抗肿瘤研究

2.1　马钱子碱脂质体

脂质体因其靶向性强、不良反应轻等优势被广泛应用于抗肿瘤药物载体。文献^[25,26]研究对比马钱子碱脂质体（以马钱子碱1.61、3.23 mg/kg，腹腔注射）与马钱子碱对移植性荷瘤小鼠、移植性肝癌Heps小鼠的抗肿瘤作用，结果表明马钱子碱脂质体的抗肿瘤活性明显强于马钱子碱，且不良反应较轻。瞿叶清等^[27]将马钱子碱脂质体改进为马钱子碱隐形脂质体，结果表明马钱子碱隐形脂质体（3.23 mg/kg，腹腔注射）抑瘤效果更好。陈明磊等^[28]比较了3种磷脂组成的马钱子碱隐形脂质体（3.23 mg/kg，腹腔注射）的抗肿瘤作用，抑瘤率差别很大，提示磷脂组成是影响其抗肿瘤作用的重要因素。肖璐等^[29]通过用Chol-PEG-GA对马钱子碱脂质体修饰，提高进入癌细胞的药量。这些都将为马钱子碱脂质体的临床应用奠定理论基础。

2.2　马钱子碱纳米粒

目前马钱子碱主要研究的纳米粒类型为壳聚糖纳米粒和固体脂质纳米粒。壳聚糖纳米粒可生物降解，还可提高药物稳定性和生物利用度，可实现控释和靶向作用^[30]；固体脂质纳米粒可降低药物不良反应，并提高药物生物利用度，且制备快速、方便批量生产^[31]。陈志鹏等^[30]研究指出，载马钱子碱的壳聚糖纳米粒（2~40 mg/L）能显著提高药物进入肝癌细胞的量，从而实现减毒增效目的。贺佳玉等^[32]将载马钱子碱的多功能复合型壳聚糖纳米粒（20 mg/L）与壳聚糖纳米粒进行抗肿瘤活性比较研究，前者可通过增加马钱子碱在线粒体的累积量来增强其杀灭肿瘤细胞的能力，表现出更强的抗肿瘤活性。管庆霞等^[31]研究表明马钱子碱固体脂质纳米粒（125~500 mg/L）的抗癌活性显著提高，且药物被细胞摄取的能力增加。

2.3　马钱子碱外用制剂

经皮给药可避免胃肠灭活和肝脏首过效应，提高疗效^[33]，且维持血药浓度恒定，减少不良反应；延长作用时间，增强用药顺应性。文献^[33,34,35]研究了马钱子碱（50~200 mg/kg）经皮给药对乳腺癌的相关影响，结果表明经皮给药后马钱子碱对裸鼠乳腺癌骨转移瘤的生长产生抑制作用，从而减轻骨损伤；其机制为马钱子碱经皮给药能够抑制血管内皮生长因子（VEGF）mRNA和COX-2 mRNA的表达，进而抑制VEGF、COX-2的蛋白表达。黄莉莉等^[36]对马钱子碱贴膏剂（120、240 mg/kg）进行了抗肿瘤效应研究，抑瘤作用明显，且不良反应小，对造血系统和免疫系统无明显损害，有望成为抗肿瘤新药剂型。

3　展望

虽然马钱子复方已应用于临床癌症治疗^[1]，但多为医院制剂，重复性差，无法大面积推广，且马钱子中含有毒性较强的士的宁成分，治疗窗窄，临床应用比较受限。马钱子碱抗肿瘤活性的研究目前主要集中在体外实验，对多种癌细胞表现出显著的抑制作用。由于癌症的临床治疗药物多样，有必要将马钱子碱与其他常用药物进行抑瘤率比较，以评价马钱子碱抑瘤效果。对于马钱子碱抑瘤机制的研究，对象多是单一癌细胞种类，既然马钱子碱对多种癌症均有抑制作用，是否存在共性问题，为今后肿瘤的治疗研究提供了新思路。马钱子碱抗肿瘤相关制剂正逐步成形，需要进一步对长期不良反应试验、用药剂量和疗程进行研究，并与现有药物进行安全性比较，为患者提供安全、高效的治疗药物。

利益冲突

利益冲突　无

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