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原发性肝癌是最常见的致命实体癌之一，是全球癌症相关死亡的第四大常见原因。肝细胞癌（HCC）是原发性肝癌最常见的组织学类型，占总病例的90%。在各种治疗中，经导管动脉化疗栓塞术（TACE）是对HCC中期患者很有效的治疗方式。而在我国，以奥沙利铂为基础的FOLFOX方案应用于HAIC中，显著提高了肿瘤反应率和患者生存率，操作简单易于普及，受到越来越多的关注，应用也越来越广泛。本文探讨TAI/HAIC和TACE的发展、应用、挑战与创新。 HAIC的发展与应用 1.TAI的出现 经导管动脉灌注（TAI）是肿瘤介入治疗的重要手段。1983年，C. Charnsangavej等人比较了TAI和HAE（肝动脉栓塞）的疗效。本次研究共24名癌症患者接受了治疗。14名患者接受TAI治疗，其中10名（71.4%）获得部分缓解（PR），中位生存时间为12.3个月；9名患者接受HAE，其中6名（66.7%）实现了PR，中位生存时间为17.4个月。虽然主要讨论的是与HAE相比TAI化疗的抗癌效果，但TAI也因此引起了医学界的关注。 2.HAIC的发展 HAIC则由TAI演变而来，通过导管输注化疗药物，延长并维持化疗药物的灌注，从而提高局部药物浓度和肿瘤对药物的摄取率，以此尽可能降低化疗药物对全身的毒性。1985年，Hochster等人首次比较表柔比星和多柔比星对HCC的反应率。研究结果显示，表柔比星可以在反应率相似的前提下作为毒性相对较小的HCC化疗药物应用于临床。此后，顺铂联合5-氟尿嘧啶（PF方案）的HAIC方案在日本广泛应用，联合治疗逐渐成为HAIC 的主要方案。 3. HAIC的临床应用 既往索拉非尼是治疗晚期肝癌的常用方案，近年来，HAIC在晚期肝癌中的临床研究和应用广泛开展。一些学者分别使用HAIC和索拉非尼治疗C期肝癌患者，并对两者进行了比较研究。一项荟萃分析显示HAIC在改善HCC合并门静脉癌栓（PVTT）患者的总生存期（OS）、无进展生存期（PFS）和疾病控制率（DCR）方面优于索拉非尼。另有学者也比较了HAIC和索拉非尼，并评估了晚期HCC患者的OS。结果显示，HAIC比索拉非尼更有效。在一项回顾性研究中，Lyu比较了FOLFOX-HAIC和索拉非尼在晚期肝癌患者中的疗效。FOLFOX-HAIC在改善无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）方面更有益。 许多学者对HAIC联合索拉非尼治疗晚期肝癌的效果进行了研究，结果显示研究组总临床有效率高于对照组（69.84%比50.79%，P <0.05）。治疗后两组丙氨酸氨基转移酶（ALT）、总胆红素（TBIL）和谷草转氨酶（AST）水平均低于治疗前水平，但研究组的水平低于对照组。该组合不良反应轻微，在降低HCC组织中凋亡因子的水平，改善生活质量方面更有效，具有很高的临床价值。一项研究将64名HCC合并PVTT患者平均分配，一部分接受索拉非尼联合HAIC，另一部分单独使用索拉非尼。结果显示联合组的中位OS为16.3个月，而单药组的中位OS为6.5个月。联合治疗组的中位PFS也比单药组长（9.0个月 vs 2.5个月;P < 0.001）。另一项研究对HCC合并PVTT患者使用单药索拉非尼或索拉非尼联合FOLFOX-HAIC治疗进行比较。Sora-HAIC组的中位OS为13.37个月（95%CI，10.27-16.46），索拉非尼组为7.13个月（95%CI，6.28-7.98）（风险比[HR]，0.35;95%CI，0.26-0.48;P < 0.001）。Sora-HAIC组的缓解率高于索拉非尼组（51 [40.8%] vs 3 [2.46%];P < 0.001），且有更长的中位无进展生存期（7.03 [95% CI，6.05–8.02] vs 2.6 [95% CI，2.15–3.05] 个月;P < 0.001）。总体而言，与单独使用索拉非尼相比，索拉非尼联合HAIC改善了OS，并且患者可以耐受其毒性。HAIC可能与骨髓抑制相关，而索拉非尼则可能引起腹泻和手足综合征。 HAIC联合其他方式治疗晚期肝癌的相关研究仍在进行。HAIC联合放疗（RT）在VP4型（主门静脉或双肺肿瘤血栓形成）HCC患者中取得了良好的效果，并且没有患者发生肝功能衰竭。因此，该研究认为HAIC联合RT可能是VP4晚期HCC的良好治疗方法。在一项关于血管浸润（MVI）（MVI-HCC）的HCC研究中，比较了New FP（顺铂碘化油粉剂加5-氟尿嘧啶）和低剂量FP（LFP/顺铂加5-氟尿嘧啶）治疗Child-Pugh A级MVI-HCC患者的疗效。NewFP完全缓解率（CR = 29%）和客观缓解率（ORR = 76%）显著高于LFP（P < 0.001）。此外，New FP比LFP-HAIC具有更好的疗效。 研究者仍在探索将HAIC与靶向、免疫治疗药物相互组合，尝试寻找更优的治疗方案，并对药物种类、剂量、灌注时间等进行深入研究，力求在保证疗效的同时尽量提高治疗的便利性，减少不良反应。 TACE的发展与创新 1.TACE的发展 TACE 最初是为HAE开发的治疗方式。经过多年发展，TACE是全球公认的HCC非手术切除的首选治疗方法。常规TACE（cTACE）是指以碘油为基础，辅以化疗药物和颗粒栓塞剂的治疗方案。颗粒状栓塞剂包括明胶海绵颗粒、空白微球和聚乙烯醇 （PVA） 颗粒。目前已经有可以预装化疗药物的药物洗脱微球（载药微球），能缓慢连续释放药物。在药物洗脱微球TACE（DEB-TACE）治疗中，不仅可以栓塞肿瘤供血动脉，还可以使化疗药物在局部肿瘤中保持相对较高的血药浓度，发挥更好的抗癌作用。然而，它们在实际治疗中的应用需要进一步探索。此外，基于TACE已经开发了新技术，例如球囊封堵动脉化疗栓塞术（B-TACE）和经动脉放射栓塞术（TARE）。 2.TACE的挑战与创新研究 作为中晚期不可切除肝癌的一线治疗方法，TACE一直是介入、肿瘤、肝胆等相关领域众多专家的首选。最新指南（《原发性肝癌诊疗指南（2022年版）》）推荐TACE为中国肝癌分期方案（CNLC）Ⅰb～Ⅲb期患者的治疗方法，其中Ⅱb、Ⅲa期为首选。同时，TACE不断受到各种治疗方案的挑战，并对操作技术、不良反应、有效药物等多方面的进行研究，不断改进和创新。 对于TACE技术操作的探索性研究。上海复旦大学附属中山医院严教授团队提出了精细TACE的概念。对于不同血管，不同部位使用不同尺寸颗粒进行栓塞。 减轻TACE不良反应的探索性研究。目前研究显示，使用乳化技术（W/O乳剂）动脉内注射利多卡因可缓解TACE引起的术中和术后疼痛。术中给予地塞米松方案可有效预防肝癌患者TACE引起的大多数不良反应，如发热、厌食、恶心或呕吐。 TACE化疗药物方案的探索性研究。总体而言，这些研究表明，基于铂类的TACE方案是安全可行的。在一项针对亚洲晚期肝癌患者的随机、多中心、开放标签研究中，FOLFOX4作为姑息性化疗方案在晚期肝癌患者中的生存获益优于多柔比星。尽管该研究没有达到其主要终点，但OS，PFS和RR表明FOLFOX4可能对亚洲患者提供一些益处。 对不同类型的TACE的探索性研究。DEB-TACE和cTACE的多中心分析显示，DEB-TACE和cTACE对于治疗不可切除的HCC都是安全可行的，DEB-TACE在改善无进展生存率方面比cTACE更有效；但在短期疗效方面结果相似。 TACE联合其他治疗方式的探索性研究。TACE 联合放疗作为血管浸润的晚期HCC患者的一线治疗方案，耐受性良好，可显著改善PFS。目前，多项研究仍在进行，如TACE联合分子靶向药物或免疫治疗HCC的研究等。 HAIC和TACE之争 HAIC和TACE之间的选择一直备受争议。一方面，TACE作为一种经典的介入治疗，已被许多指南推荐为中期HCC的标准治疗方法。另一方面，有研究证实HAIC在治疗不可切除的HCC方面优于TACE，但一些学者认为它只能在有限的人群中使用，因此，HAIC无法与TACE相提并论。其实，HAIC和TACE各有优劣，没有充分证据证实哪种方案更优，故而需要继续探索新的有效方案。 参考文献： [1]Naijian Ge,Hongbo Wang,Chengjian He,et al.Optimal interventional treatment for liver cancer: HAIC, TACE or iTACE?.Journal of Interventional Medicine.Volume 6, Issue 2, May 2023, Pages 59-63. [2]Roshana Saghafian Larijanri,et al.Current status of transarterial chemoembolization (TACE) agents in hepatocellular carcinoma treatment.Journal of Drug Delivery Science and Technology.Volume 77, November 2022.103905. [3]中国抗癌协会肝癌专业委员会.肝动脉灌注化疗治疗肝细胞癌中国专家共识（2021版） [J]. 中华消化外科杂志, 2021, 20（7）:754-759. 责任编辑 | 安歌 |
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