【研究进展】葛根在躯体疾病共病抑郁治疗中的应用及其作用机制

来 源：杨 倩，付英杰，任佳丹，王晨冉，高丽娜，丁 林．葛根在躯体疾病共病抑郁治疗中的应用及其作用机制研究进展 [J]. 中草药, 2023, 54(14):4701-4712.

抑郁症是一种常见的精神障碍，给家庭和社会带来沉重的负担[1]。全球疾病负担报告2019指出，抑郁症的伤残调整损失寿命年（disability-adjusted life years，DALYs）在369种疾病中排第13位，在10～24、25～49岁年龄段分别排第4、6位[2]。我国在所有精神障碍中，抑郁障碍是DALYs的首位因素，占全部DALYs的29.03%[3]。临床上，抑郁症是癌症、心脑血管、代谢、炎症和神经系统疾病等许多慢性躯体疾病最常见的共病之一。

《中国抑郁障碍防治指南》（第2版）[4]指出脑卒中患者患抑郁的发生率为6%～79%，40%～50%帕金森病患者共病抑郁障碍，20%～30%的高血压患者可共病抑郁障碍，20%的冠心病患者共病抑郁障碍。88.6%的复发抑郁症患者和71.1%的首发抑郁症患者同时患有某些躯体疾病。抑郁与躯体疾病共病是抑郁症患者临床治愈率降低和已获得临床治愈患者中残留症状出现率增高的主要因素[5]。躯体疾病的症状或治疗可能会干扰抑郁症的治疗，而抑郁症状可能会降低2种疾病的治疗依从性。

葛根Puerariae Lobatae Radix为豆科植物野葛Pueraria lobate (Willd.) Ohwi的干燥根，味甘、辛，性凉，归脾、胃、肺经，具有解肌退热、生津止渴、透疹、升阳止泻、通经活络、解酒毒之效。临床上，含葛根中药复方常用于多种躯体疾病共病抑郁（physical disease comorbid with depression，PDCD）的治疗。本文利用中国知网、PubMed、Web of Science数据库，以葛根、葛根素和抑郁为主题词进行检索，检索时间截至2022年12月，筛选应用葛根有效成分、提取物、葛根单味药及含葛根中药复方干预PDCD治疗中的相关临床及基础研究，探讨葛根在PDCD治疗中的应用价值和前景，为深入探究葛根治疗PDCD提供思路。

1 含葛根方药在PDCD干预中的应用

对检索文献进行整理，提取方剂处方组成、研究对象、评价指标、方剂功效及葛根在处方中的功效等信息，并利用Cytoscape构建疾病-处方-药物网络图。在PDCD干预中，葛根常与川芎、柴胡、丹参、白芍、茯苓、甘草、郁金等配伍使用，应用含葛根复方较多的共病有卒中后抑郁（post-stroke depression，PSD）、糖尿病共病抑郁（diabetes combidity depression，DCD）、冠心病共病抑郁（coronary heart disease combidity depression，CHCD）、偏头痛共病抑郁（migraine comorbidities depression，MCD）、帕金森病共病抑郁（Parkinson’s disease comorbidities depression，PCD）等。

1.1 PSD

PSD是脑卒中最常见、最严重的后遗症之一，其发病人数占卒中患者的11%～41%[6]，PSD患者卒中复发率、病残率和病死率均高于无抑郁患者。PSD发病机制与下丘脑-垂体-肾上腺（
hypothalamic-pituitary-adrenal，HPA）轴失调、炎症、神经递质转移、神经营养及神经可塑性有关。中医中PSD属“中风”后“郁证”的范畴，病机以中风为主，也兼有郁证的一般特征。葛根为风药，风善行而数变，风药能走窜经络、上达头面故能疏通脑窍脉络用于中风病治疗。

葛根单味药及其复方治疗PSD可显著改善抑郁症状，降低患者汉密顿抑郁量表（Hamilton depression scale，HAMD）评分或抑郁自评量表（self-rating depression scale，SDS）评分[7-22]。如以葛根总黄酮为主要成分的葛酮通络胶囊联合文拉法辛治疗PSD可明显改善神经功能症状，患者HAMD评分显著低于单用文拉法辛[9]。葛根用于PSD治疗的复方有八味解郁丸、化痰活络饮、解郁安神汤等，方中葛根常与活血通络、化痰中药配伍，如中药复方脑得生丸中，葛根配伍三七、川芎、红花、山楂通经活络、活血化瘀，联合加巴喷丁治疗老年脑梗死后丘脑痛可显著缓解抑郁焦虑不良情绪[16]，葛根在方中有解痉镇痛、宣痹解肌、生津除烦之功。治疗PSD的含葛根中药复方按照主要功效可以分为疏肝、活血、通络、化痰4类，葛根在方中主要发挥活血解肌、升阳之功效，多与川芎、柴胡、丹参、茯苓、当归、石菖蒲、白芍、合欢皮、红花、郁金配伍使用；葛根用量最小10 g，最大30 g，但一般以30 g居多。

1.2 DCD

抑郁症常与糖尿病并发，糖尿病患者抑郁症发病率是正常人的2～3倍，炎症、氧化和亚硝化应激及代谢改变是糖尿病和抑郁症共同的病理机制[23]。糖尿病中医病名为“消渴”，在消渴病基础上继发郁证称之为“消渴郁证”，即为DCD。葛根因具有生津止渴之功，常用于消渴的治疗，《神农本草经》载“葛根，主治消渴”，《药性赋》载葛根“可升可降，阳中之阴也。其用有四：发伤寒之表邪，止胃虚之消渴”。

DCD以消渴为本，由脏腑亏虚导致；以郁证为标，由气滞、痰凝、血瘀导致。在DCD治疗中葛根与柴胡、郁金、黄连、荷叶、党参、白术、丹参、川芎、山药配伍使用组成具有健脾、化痰、解郁功效的方剂，如滋阴醒神解郁颗粒[24]、健脾解郁中药煎剂[25]可显著降低DCD患者HAMD评分、开郁运脾汤[26]、降糖解郁合剂[27]可显著降低SDS评分；葛根在上述处方中用量为15～20 g，发挥生津止渴、升阳之功。

1.3 CHCD

CHCD是严重威胁人类身心健康的“双心”疾病，二者互为因果，相互影响[28]，《中国心血管健康与疾病报告2020》指出中国住院冠心病患者中抑郁共病率为51%[29]。冠心病属于中医“胸痹”的范畴，《神农本草经》谓葛根“主诸痹”，而《本草经考注》云“葛根为破血通经之药，但滋润血中之燥热而通达之”，故葛根能活血通经，又因其能升发脾胃清阳之气为心用而推动血液运行，故能用于冠心病治疗。

在CHCD治疗中葛根多与丹参、黄芪、柴胡配伍使用，组方功效以益气、活血、疏肝为主。如疏肝益心汤能降低不稳定型心绞痛合并抑郁症患者的HAMD评分[30]。通痹舒心颗粒可降低急性冠脉综合征（acute coronary syndrome，ACS）合并焦虑抑郁患者HAMD评分，改善心率变异性[31]。逍遥二仙汤则对绝经后CHCD患者有较好的疗效[32]。临床研究证实冠心病患者应用含葛根的常用中成药参龙宁心胶囊[33]、丹蒌片[34]、心可舒片[35]、养心氏片[36]均可显著降低抑郁评分，改善患者的抑郁症状；养心氏片可通过抵抗炎症、增加单胺类神经递质利用改善CHCD患者症状[36]，对慢性心衰、脑梗死后抑郁也有显著疗效；心可舒片可有效改善CHCD患者的血脂水平、心功能指数及血清免疫指标[28]。

1.4 MCD

偏头痛与抑郁症共享多种发病机制，二者共病颇为常见，偏头痛患者患抑郁障碍患病风险是非偏头痛患者的2～4倍，抑郁障碍患者的偏头痛患病风险也是正常人的2～4倍，二者存在双向相关性[37]。葛根作为外感风寒头痛的常用药，《本经逢原》言“葛根乃阳明经之专药，治头额痛，眉棱骨痛”。葛根治头痛与解肌、止痛、生津液、舒筋脉功效密切相关，《本草纲目》谓其可“疗伤寒中风头痛，解肌发表出汗”；《名医别录》载葛根“疗伤寒中风头痛，解肌……止痛，胁风痛”。在MCD治疗中葛根常配伍柴胡、川芎；葛根用量15～20 g。治疗MCD的含葛根方剂主要有复方芍甘柔筋汤[38]、头风解郁汤[39]、清热头风汤[40]，葛根在处方中的作用为生津缓筋、外透肌热、内清郁热。

1.5 PCD

抑郁是帕金森病最常见的非运动症状，PCD的发病率约为40%。PCD的机制尚不明确，但大脑结构改变、神经递质传导、炎症和神经营养因子水平、肠道菌群变化均与其有关[41]。帕金森病属“痉病”范畴，以筋肉拘急挛缩为特征，主要因外感六淫、素体虚弱、瘀血内阻导致津液耗伤，筋脉失于濡养而发。《伤寒论》载“太阳病，恶寒而小便反少，气上冲胸，口噤不得语，欲作刚痉，葛根汤主之”，葛根可通过解肌、生津以儒养筋脉、通经络治疗痉病。

PCD基本病机为肝肾两虚、风痰瘀阻[42]。补肾活血疏肝汤是含有葛根的中药复方，其功效为补肾活血、疏肝解郁，可显著降低帕金森病伴抑郁患者的HAMD评分，葛根在方中用量30 g，作用为息风定颤[43-45]。在PCD的治疗中，葛根多与川牛膝、丹参、女贞子、天麻、郁金、川芎、山茱萸配伍使用。

此外，葛根在临床上还用于神经根型颈椎病共病抑郁（nerve-root type cervical spondylosis combidities depression，NSCD）[46]、慢性心衰合并抑郁症[47]及血管性抑郁[48]等PDCD的治疗，组方含有葛根的方剂用于不同因素诱导的抑郁症动物模型（depression animal model，DAM）[49-52]及PSD动物模型[53]、高血压共病抑郁（hypertension combidities depression，HCD）动物模型[54-55]的研究也有报道。含有葛根的方剂在临床及动物实验中治疗抑郁共病的应用见表1和图1。

1.6 抗抑郁作用与其功效相关性

葛根抗抑郁作用可从其解肌、清热、除烦、行气、活血、升阳功效解读：（1）解肌、清热、除烦，《本草汇言》：“葛根，清风寒，净表邪，解肌热，止烦渴”“又如太阳汗出不彻、阳气怫郁，其人面色缘缘正赤，燥烦不知痛之所在，短气，更发汗以愈，宜葛根汤治之，郁解热除”。《日华子本草》：“治胸膈热，心烦闷热狂”。《长沙药解》载葛根“解经气之壅遏，清胃腑之燥热，达郁迫而止利，降冲逆而定喘。”“葛根辛凉下达，除烦泻热，降阳明经腑之郁。生津止渴，清金润燥，解阳明郁火，功力尤胜。”（2）活血，关于葛根活血作用的认识始于唐代，《本草拾遗》记载其“生者破血”，《日华子本草》亦曰“排脓破血”。清代王清任提出血瘀与郁证十分密切，指出：“瞀闷，即小事不能开展，即是血瘀”，提出对于郁证运用活血化瘀法治疗。且葛根“主诸痹”，诸痹皆起于气血不流畅，葛根辛甘和散，气血活，诸痹自愈也。（3）升阳，《本草从新》言葛根“能起阴气，散郁火”，升阳散火汤中用葛根上行升散，阳气升腾，发散阳明之火则火郁得解。

根据葛根的传统功效，进一步将葛根对卒中、糖尿病、冠心病、偏头痛、帕金森等躯体疾病和抑郁症对应的中医病名及其相应功效进行相关性进行分析，见图2。葛根对上述躯体疾病的治疗与其通经络、祛风、生津止渴等功效有关，对抑郁症的治疗与其散郁火、解热除烦功效有关，解肌、升阳、活血功效则与躯体疾病和抑郁症都具有相关性。

2 葛根对PDCD及抑郁模型的作用机制

2.1 PDCD模型

尽管临床上已将葛根用于多种PDCD的治疗，但对其作用机制的研究较少。动物研究结果显示，葛根干预PSD及MCD的作用与调节单胺类神经递质有关，干预DCD模型的作用与上调BDNF表达、调整HPA轴功能、抑制炎症反应有关，但葛根如何调控冠心病、帕金森病等PDCD的作用机制未见报道。

2.1.1 PSD

卒中后5-HT和谷氨酸等神经递质含量变化导致的神经兴奋性传导和神经抑制性传导失衡是PSD发生的重要病理机制[6]。Yan等[56]通过建立脑缺血再灌注损伤联合利血平诱导的PSD小鼠

模型发现葛根醇提物（葛根素含量3.2%）可显著缩短小鼠FST和TST不动时间，这与其上调海马和纹状体NE、多巴胺、二羟苯乙酸表达，促进NE和多巴胺的合成、代谢有关，但对5-HT水平影响较小。表明葛根素选择性地调控PSD模型NE和多巴胺合成和代谢，但其分子机制尚不明确。此外，NE、多巴胺和5-HT间存在一定的转化[57]，葛根是直接作用于神经递质的合成还是其上游代谢过程仍需进一步研究。

2.1.2 DCD

BDNF是在脑、肠、胰腺等组织表达的一种神经营养因子，除具有神经保护作用外还可调节能量代谢，BDNF表达减少是DCD的重要机制[23]。葛根-山楂提取物可通过促进细胞外信号调节激酶（extracellular signal-regulated kinase，ERK）磷酸化，上调BDNF表达[58]，一方面可激活交感神经系统、调节能量代谢，从而降低糖尿病模型血糖水平、恢复血糖稳态；一方面可提高神经可塑性，保护受损神经从而减轻抑郁样行为。此外，炎症因子也是介导DCD的重要发病机制。炎症因子可导致胰岛β细胞凋亡和胰岛素抵抗，同时激活HPA轴导致皮质醇水平升高，过高的皮质醇水平不仅影响海马神经发生还会损伤胰岛素转运葡萄糖的能力[59]。同时，外周血中炎症因子跨过血脑屏障激活脑内胶质细胞，影响调控情绪的脑区神经元活动和神经递质的释放，也会引发抑郁症状[60]。葛根素可降低糖尿病小鼠血清皮质酮、IL-1β和IL-6含量，升高5-HT含量，其作用可能与激活胰高血糖素样肽-1受体（glucagon-like peptide-1 receptor，GLP-1R）/Wnt/哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mammalian target of rapamycin，mTOR）信号通路有关[61]。

2.1.3 MCD

利血平诱导的单胺类神经递质耗竭模型是以显著的多巴胺、5-HT、NE含量降低为主要特征，是抑郁症和偏头痛的常用模型。实验研究表明葛根总黄酮滴鼻给药可显著逆转利血平诱导的多巴胺含量降低，但对5-HT无显著性调节作用[62]。葛根总黄酮的其他给药途径对该模型单胺类神经递质含量的影响未见报道，因此，不同给药途径是否是影响其作用机制的重要因素仍需进一步研究。

2.2 慢性应激诱导的抑郁模型

相比PDCD而言，葛根对单纯抑郁症模型的研究更加全面、深入。长期的应激是抑郁症发生和复发的重要因素，葛根干预慢性应激诱导的抑郁样行为作用机制涉及单胺类递质、HPA轴、炎症、氧化应激、神经可塑性、神经元凋亡、肠道菌群等多方面，体现了中药作用多靶点、多通路、整体调节的作用特点。

2.2.1 提高单胺类神经递质含量

参与情绪调控的神经递质有单胺类神经递质如5-HT、NE、多巴胺，氨基酸类神经递质及肽类神经递质，大量研究结果显示葛根可通过调节脑内单胺类神经递质含量发挥抗抑郁作用。葛根素可显著增加慢性应激模型大鼠前额皮质和海马5-HT、5-羟吲哚乙酸（5-hydroxy-indoleacetic acid，5-HIAA）的含量[63]，升高双侧卵巢切除联合CUMS建立的围绝经期抑郁症模型动物脑组织5-HT、NE、多巴胺含量[64-65]，逆转高脂饮食诱导的小鼠血清5-HT含量降低[66]。综上，葛根素处理对不同的抑郁动物模型外周血和脑组织中5-HT、多巴胺、NE水平均有调节作用，但对葛根素调控单胺类神经递质上游信号分子的研究较少。此外，从葛根叶中提取的拟雌内酯对单胺氧化酶-A（monoamine oxidase-A，MAO-A）抑制活性较强，具有作为竞争性MAO-A抑制剂治疗抑郁症的潜力[67]。综上，表明葛根中多种活性成分均可调控单胺类神经递质，具有较好的抗抑郁前景。

2.2.2 抑制HPA轴功能亢进

长期应激使HPA轴功能持续亢进损伤海马神经元，引起情感调节中枢功能失常、诱发抑郁症。动物实验表明葛根素可显著降低CUMS模型大鼠血清促肾上腺皮质激素释放激素、促肾上腺皮质激素、皮质酮含量，上调前额皮质和海马孕酮、四氢孕酮合成[63]。绝经期和绝经后的女性由于雌激素水平急剧下降易导致抑郁焦虑等情绪发生，补充雌激素可缓解HPA轴亢进状态从而发挥抗抑郁作用。葛根素具有雌激素样活性，可显著调节卵巢去势小鼠海马雌激素受体表达，降低血清皮质酮浓度，促进海马神经新生[68]。葛根素还可显著降低高脂饮食诱导的抑郁模型大鼠血清皮质酮含量，其作用机制与调控GLP-1R/BDNF/酪氨酸蛋白激酶受体B通路[66]和GLP-1R/Wnt/mTOR通路有关[61]。

2.2.3 抑制免疫炎症紊乱

修复炎症免疫反应失调是葛根素缓解抑郁的重要机制，主要途径有：

（1）抑制Ras相关GTP结合蛋白（Ras-related GTP-binding protein A，RagA）/mTOR/p70S6激酶（p70S6 kinase，p70S6K）通路，下调RagA表达，抑制mTOR、p70S6K磷酸化，从而下调促炎因子IL-6、IL-1β、TNF-α表达，缓解脂多糖诱导的小鼠抑郁样行为；

（2）激活碱性成纤维细胞生长因子2（fibroblastgrowthfactor 2，FGF2）/FGFR信号通路，FGF2/FGFR信号可以使胶质细胞稳定在静息状态，降低海马促炎因子含量。Cheng等[69]发现葛根素可上调CUMS模型小鼠海马FGF2表达，激活FGF2/ FGFR信号通路，下调环氧合酶-2（cyclooxygenase-2，COX-2）、IL-6、IL-1β和TNF-α表达，调节神经炎症；

（3）调控Toll样受体4（Toll-like receptor 4，TLR4）/细胞内磷脂酶A2（intracellular phospholipase A2，cPLA2）/COX-2通路，课题组前期采用葛根素干预高脂饮食/CUMS诱导的大鼠抑郁模型，结果显示葛根素通过抑制TLR4介导的炎症损伤和磷脂代谢紊乱发挥抗抑郁作用[70]。表明葛根素与COX-2和cPLA2具有一定的分子结合亲和性，通过抑制TLR4表达、COX-2和cPLA2的酶活性，下调前列腺素E2（prostaglandin E2，PGE2）的产生，并抑制炎性因子TNF-α和IL-6表达。

2.2.4 降低氧化应激损伤

氧化应激在抑郁障碍病理机制中发挥重要作用[71]，抑郁障碍患者多表现为活性氧水平升高、抗氧化能力减弱[72]。葛根素处理可显著逆转CUMS模型大鼠海马活性氧和PGE2含量升高、SOD和过氧化氢酶（catalase，CAT）活性降低[73]。此外，H2O2诱导大鼠肾上腺嗜铬细胞瘤PC12细胞中，葛根素预处理可升高SOD和谷胱甘肽活性，降低丙二醛含量，减少活性氧和乳酸脱氢酶的合成[74]。

2.2.5 调节神经可塑性

BDNF可促进神经元的生长和分化，在神经结构和功能可塑性中发挥极为重要的作用，葛根素通过多种途径上调海马组织BDNF表达，如（1）激活ERK/环磷腺苷效应元件结合蛋白（cAMP-response element binding protein，CREB）/BDNF通路，促进ERK、CREB磷酸化[75]；（2）激活GLP-1R/CREB/BDNF通路，促进腺苷酸活化蛋白激酶、CREB磷酸化[66]；（3）上调海马FGF2表达，激活FGF2/FGFR信号通路[69]，通过Ras依赖途径激活p38及其下游靶点丝裂原激活蛋白激酶激活蛋白激酶2，促进CREB转录激活和BDNF表达；（4）激活cAMP/CREB/BDNF通路，提高cAMP浓度，介导其下游靶标p-CREB、BDNF表达上调[65]；（5）促进α-氨基-3-羟基-5-甲基异恶唑-4-丙酸受体（α
-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazole-propionic acid receptor，AMPAR）膜插入，提高AMPAR/N-甲基-D-天冬氨酸受体的值，促进BDNF释放[76]。综上，葛根素可以通过提高BDNF转录、表达、释放及其信号传导发挥抗抑郁作用。

2.2.6 抑制神经元凋亡

抑郁症患者脑组织海马体损伤与海马神经元凋亡密切相关，半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶（cystein-asparate protease，Caspase）家族和B淋巴细胞瘤2（B-cell lymphoma 2，Bcl-2）家族是当前研究最多的凋亡靶标。葛根对神经元凋亡的抑制作用主要通过调控Caspase、Bcl-2蛋白表达。如葛根素预处理可显著降低H2O2及皮质酮诱导的PC12细胞凋亡发生率，其作用机制与抑制凋亡相关蛋白Caspase-3、Caspase-9、信号转导和转录激活因子3表达有关[74,77]。此外，葛根素可有效抑制高糖与皮质酮诱导的小鼠海马神经元HT22细胞凋亡，保护海马神经元细胞生存[66]。在卵巢去势联合CUMS诱导的抑郁模型中，葛根素可显著逆转模型大鼠海马Bcl-2表达降低，Caspase-1、凋亡相关斑点样蛋白表达上调，发挥抗抑郁作用[65]。

2.2.7 调节肠道菌群

肠道菌群可以通过肠道菌群-肠-脑（microbiota-gut-brain，MGB）轴影响宿主的行为和情绪。与健康成年人比较，抑郁症患者肠道菌群多样性、微生物的丰度和均匀度发生显著改变[78]。葛根有助于调节肠道菌群紊乱[79]，葛根中主要活性成分——葛根素口服生物利用度低，90%的葛根素可直接进入肠道被吸收。因此，调控肠道菌群或肠道微环境可能是葛根素干预抑郁症的重要机制。Song等[80]研究发现葛根素可调节CUMS模型小鼠肠道菌群，降低致病菌（变形菌门、Flexispira、脱硫弧菌）丰度，升高有益菌丰度（厚壁菌门、杆菌、乳酸菌），通过降低CUMS模型大鼠有害菌（脱硫弧菌、疣微菌）丰度影响MGB轴减轻炎症反应，从而改善抑郁行为。此外，葛根多糖可增加颤螺菌属、厌氧棍状菌属等有益菌的丰度[81]。综上表明葛根调控肠道菌群与其抗抑郁作用密切相关，应进一步明确葛根及其活性成分是否通过直接作用于肠道菌群或肠道微环境发挥抗抑郁作用。

2.2.8 小结

综上，目前针对葛根抗抑郁作用已开展了大量较为深入的机制研究，但对PDCD作用机制研究为数不多且缺乏深度，尤其针对CHCD、PCD等研究尚属空白。PDCD的病因病机虽已有很多研究成果，但尚未完全阐明且存在一些争议，特别是对于躯体疾病与抑郁的相关性问题。根据葛根针对躯体疾病和郁证的功效关联性，葛根对PDCD的作用是全身、多靶点整体调节，对其机制的研究也应从多方面进行考虑。

（1）根据葛根的功效及药理作用，葛根对卒中、冠心病、糖尿病、偏头痛、帕金森等躯体疾病及抑郁症均具有一定的作用，其抗抑郁作用的发挥除直接作用外与其对躯体疾病的治疗也有密切关系，在具体共病的治疗中哪个作用占主导尚不清楚；

（2）卒中、冠心病、糖尿病、帕金森等躯体疾病发病均与炎症密切相关，中枢和外周血中促炎因子与抗炎因子的水平变化也是导致抑郁症发生的重要因素，目前葛根对DCD的作用机制研究已聚焦到炎症因子的变化，但对其通过何种途径调控炎症反应、对炎症的调控直接影响躯体疾病还是抑郁症等问题有待进一步研究；

（3）葛根的主要活性成分葛根素大部分直接通过肠道被吸收，能够调节抑郁动物模型的肠道菌群发挥抗抑郁作用，肠道菌群的变化也参与了卒中、冠心病、糖尿病、偏头痛、帕金森等躯体疾病的病理过程[82-86]，葛根对上述疾病共病抑郁的作用是否与其对肠道菌群及肠道微环境的调节有关尚不明确；

（4）胰岛素抵抗是2型糖尿病的最主要病因，此外，现代研究证明胰岛素抵抗还参与了卒中、冠心病、偏头痛、帕金森病等的发病机制[87-90]，抑郁症也被证明和胰岛素抵抗相关。改善胰岛素抵抗是葛根发挥“止渴”功效的药理作用基础，同时对其他PDCD的治疗也可能会发挥积极的作用；

（5）葛根对不同方法诱导的抑郁动物模型外周血和脑组织的5-HT含量降低均有逆转作用，但对不同的PDCD动物模型的5-HT作用程度不同，具体调节机制仍需进一步探索。

3 结语与展望

抑郁障碍是慢性躯体疾病患者常见的共病，其中神经系统、心血管系统和内分泌系统疾病与抑郁的共病率最高。近年来大量研究表明含葛根中药复方治疗PSD、CHCD、DCD、MCD等PDCD疗效显著，患者躯体症状和抑郁症状均有明显改善。目前对含葛根中药复方治疗PDCD的研究大多停留在药效层面，其物质基础、作用机制、处方配伍机制仍有待进一步研究。

现代药理研究发现葛根具有降低心肌耗氧量、增加冠脉及脑血流量、抗心律失常、抗氧化、降糖降脂、保护脑神经等多种药理作用，葛根单味药、葛根单方制剂葛根素注射液及以葛根为主药的中药复方对卒中[91]、冠心病[92]、糖尿病[93]、高血压[94]、帕金森病[95]、头痛[96]等慢性躯体疾病均有显著疗效。在慢性应激诱导的多种DAM中，葛根对其抑郁行为均有明显改善作用。从中医理论上分析，葛根对上述躯体疾病的药理作用及临床应用与其清热、解肌、生津止渴、升阳、活血通络等功效密切相关，抗抑郁作用与其解热除烦、解肌、升阳、活血等功效密切相关。虽然根据目前的研究并不能判断葛根在治疗PDCD的中药复方中发挥何种作用，但葛根对上述躯体疾病的显著疗效及对多种抑郁动物模型、DCD等PDCD动物模型的治疗作用提示，葛根对PDCD的治疗具有较大的研究价值。

现有研究发现葛根抗抑郁作用与提高单胺类神经递质含量、抑制HPA轴功能亢进、抑制免疫炎症紊乱、降低氧化应激损伤、抑制神经元凋亡、调节肠道菌群等多种途径有关，其对PDCD的作用机制尚需进一步明确。黄酮类成分是葛根抗抑郁及PDCD的主要物质基础，近年来研究发现葛根多糖具有较强的抗炎、抗脂质过氧化、降血糖作用[97]，其抗炎作用与调节肠道菌群、修复肠屏障结构和功能相关[98]，但葛根多糖对抑郁及PDCD是否有作用尚未见研究报道。PDCD病机复杂，躯体疾病与抑郁二者相互影响，中药复方在不同疾病的不同阶段可能都会发挥作用[99]，其作用机制和物质基础更难以阐明。此外，单一药物葛根中多种成分的抗抑郁作用机制不尽相同，单一活性成分葛根素的抗抑郁作用机制也具有多向性。

针对目前存在的问题，可以从对炎症、肠道菌群、胰岛素抵抗、神经递质合成代谢等的调控方面开展研究。随着网络药理学和多组学技术的迅猛发展，从基因、蛋白、代谢及肠道微生物等多个层面进行网络分析有助于解析葛根治疗或干预躯体疾病和抑郁的协同作用、物质基础和作用机制。此外，对抑郁临床疗效的评价指标以量表为主，主观性较强且不能反映中药的作用特点，构建具有中医特色的评价指标有助于更加直观、准确地反映含葛根中药复方对PDCD的作用。在PDCD的治疗中，中西药联用现象普遍，中药复方与化学药之间存在的相互作用也值得深入研究。

综上，葛根在抑郁症及PDCD的治疗方面具有较高的研究价值和临床应用价值。在中医理论指导下，进一步从基因、蛋白、代谢等多维度明确葛根及其配伍后干预PDCD的物质基础、作用机制，有利于提高葛根的临床药用价值，也为PDCD的治疗提供新的思路和治疗策略。