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收稿日期：2009—12-10修回U期：2010—03—09编辑：姜恒丽
炎症与动脉粥样硬化
张 宁18，尹美娜h，李 聪2b，尹美华孙，李 尚纠，君丽萍3
(1．河北医科大学第四医院心内科。河北石家庄050011；2．衡水哈里逊国际和平医院a．心内科l b．高压氧科；
c．人工肾科；d．胸外科。河北衡水045000；3．衡水市科技学校医务室。河北衡水053000)
关键词：炎症，动脉粥样硬化；细胞因子
中图分类号：R541．4
文献标识码：A
文章编号：1004-583X(2010)10—0918—04
目前炎症在动脉粥样硬化(AS)发生发展过程中的作用
越来越受到广泛关注。近年的研究使人们越来越清楚地认识
到炎症在As的发生、发展过程中所起的作用。现将As中炎
症反应的始发因素、二者的关系及相关治疗综述如下。
l AS中炎症反应的始发因素
1．1 氧化应激 氧化应激是炎症反应的一个显著特征．有多
种酶能催化牛成活性氧(R()s)导致氧化应激．包括线粒体氧
化酶、7一黄嘌呤氧化酶、还原型辅酶11(NADPH)氧化酶、一氧
化氮合酶(Nf)S)、细胞色素P450等。白细胞内催化生成
ROS的酶主要是NADPH氧化酶．1iii内皮细胞呵利用多种酶
催化生成ROS。在正常组织中由于有抗氧化酶如超氧化物
歧化酶(SOD)、过氧化氖酶和细胞外液自由基清除剂的存在，
R()S是无毒的。在炎症反应巾ROS可促进血细胞黏附于血
管内皮细胞。丰要通过以下儿种机制：①诱导炎症介质的产
生；②激活与编码细胞黏附分子(CAM)或肌酸激酶(CK)基
因结合的核转录因子；③动员黏附分子至内皮细胞表面…。
过氧化氖可产生血小板活化因子和自i烯B4。它们能上调或
激活白细胞表面的B2整合素。ROS敏感的核转录因子KB
(NF—KB)和激活蛋白(AP一1)位于内皮细胞CAMLE一选择素、
细胞问黏附分子l(ICAM一1)、血管细胞黏附分子l(VCAM一
1)j基因的启动子区，氧化应激与NF—xB和AP-1有关。在自
细胞和血小板黏附于内皮细胞的初期。ROS的重要性已经被
证实。过度表达双)D的转基因鼠能减弱氧化应激动物模型
中自细胞的黏附反应心】。有证据表明氧化应激反应参与心肌
梗死、心肌顿抑和AS等病理过程。虽然抗氧化治疗可减轻
!堕壅董蔓!!!!!生!旦!!望箜!!鲞笙!!塑竺!型塑!!旦!!!!坚!!垫：!!!!：∑旦!!!!塑!：!!
炎症反应，但是大规模的临床实验未能娃示动物实验的效果。
1．2血管紧张素系统(RAS) 在炎症反应中RAS与心血管
疾病(CVD)有关口]。血管内皮细胞和炎症细胞对血管紧张
素U(Ang¨)的关键反应是ROS增加及R()s与一氧化氮
(N())的失衡。AngⅡ的促氧化作用在于它与高亲和性AT—l
受体的结合．导致NADPH的活化n]。m管内皮细胞、血细
胞包括中性粒细胞、单核细胞、T淋巴细胞酃具有AT一1受
体。AT—l受体拈抗剂可阻断由Ang 11所诱导的氧化廊激反
应【5】。NF-)eB町能是AT一1活化与氧化应激反应之间的重要
纽带[6]。通过AT一1受体激活NF—KB可诱导VCAM一1、
ICAM—l、细胞凶子如肿瘤坏死因子(TNF)、单核细胞趋化蛋
白1(MCP—1)的表达17 J。AngⅡ还可与白细胞上AT—l受体
结合促进＆整合素表达卜凋。AngⅡfur促进鼠白细胞滚动、
黏附和迁移，其作用可能是通过R()S动员I’选择素至内皮细
胞表面而实现的∽’。氯沙坦(洛沙坦)减少血小板P选择素
的表达提示AngⅡ在体内还可通过活化lll【小板来发挥促炎作
用，AT—l受体拈抗剂町减弱血小板黏附，在体内介导抗凝反
应．这些功能町能与N()的产生有关，因为洛沙坦町增加血小
板释放No。虽然在心肌梗死中拈抗AT一1受体具有保护作
用．但在炎症反应中AngII和AT一1受体与AS有关，在高胆
同醇血症时内皮细胞、亡1细胞、lllL小板AT一1受体密度增加，
这种反成町被他汀类药物所抑制，这种抑制是通过药物的非
降脂作用IfIf实现的。
1．3氧化修饰的低密度脂蛋白(I。DI，)大疑的研究证实氧
化低密度脂蛋向(oxI。DI．)与AS有关。在通常情况F血浆内
存在多种抗氧化剂保证LDI。在血浆内不被氧化，LDL只有
在被氧化修饰后才具有致AS作用。oxl，DI。致AS作用是多
方面的。通常认为：①oxl。DI。通过F噬细胞表面清道大受体
进入F噬细胞导致巨碳i!细胞最终演变为泡沫细胞；②oxl。DL
具有细胞毒性，可使内皮细胞、平滑肌细胞等多种细胞产生损
伤导致细胞死亡、脂核形成、斑块破裂及随之而来的血栓形
成；③oxLDl，刺激平滑肌细胞增牛、向内膜迁移；④oxl．DI。可
激活T淋巴细胞，引起自身抗体形成；⑤oxl。DL可诱导MCP-
l、集落刺激因子(CSF)、F-t细胞介素l(IL-1)、lCAM一1、
VCAM一1等多种细胞因子的表达，这些细胞因子参与炎症细
胞的黏附、聚集、浸润以及平滑肌细胞增生，迁移，在促进AS
的形成和发展方向起决定作用。近来许多研究’证实了凋亡在
AS中的作用，而oxl。DI，町促进细胞凋亡。平滑肌细胞凋亡
口r减少问质胶原纤维的合成使粥样斑块纤维帽稳定性减弱。
oxLDL介导的凋亡可通过正反馈作用来加速AS的进程I 9 J。
1．4感染 感染作为AS的危险因子已日益受到人们霞视。
可能在AS过程中起始动作用，有些观点认为AS为感染所触
发的自身免疫性疾病。流行病研究提示多种病原体与AS有
关，如巨细胞病毒、肺炎衣原体、单纯疱疹病毒、肝炎病毒等。
感染通过多种机制促发AS如感染可使内皮功能紊乱、刺激
平滑肌细胞增生和迁移、LDL的氧化修饰、引起炎症反应等。
目前研究比较充分的为肺炎衣原体，肺炎衣原体町在人内皮
细胞、血管平滑肌细胞、单核细胞内持续存在并复制，这些细
胞对肺炎农原体具有易感性。并且巨噬细胞作为肺炎衣原体
的载体传播感染[1…。
2炎症因子与AS的关系
2．1炎症因子与AS的基础研究 AS曾被认为是一个缓慢
·919·
的脂质积聚过程。自从Ross等…’提出了AS的损伤反应学
说后。越来越多的研究提示AS过程是一个血管受损伤后的
炎症反应过程。炎症反应贯穿r AS发生、发展的整个过程。
动脉粥样斑块形成的起始阶段是血中自细胞(主要是单核细
胞和淋巴细胞)往血管内皮损伤处滚动、黏附，进而穿过内皮
转移至内皮下．并存内皮下积聚。选择索是介导炎症细胞在
内皮表丽滚动的重要黏附分子．实验表明。Pz选择素的表达
先丁炎症细胞的积聚．应用抗P。选样素抗体町减少单核细胞
的附壁滚动。『『Ij I’z选择索缺乏的小鼠则完伞没有单核细胞的
附肇滚动．并且形成的粥样斑块也较小¨2。”j。1CAM—l和
VCAM一1介导炎症细胞与内皮细胞黏附，ICAM—l和VCAM—
l在受损或IL一1、肿瘤坏死因子a(TNF—a)、干扰素一c等炎症
因子的刺激下由内皮细胞表达|l“。实验表明新牛斑块表面
的内皮细胞表达VCAM—l增加．而表达受损VCAM—l的小
鼠则表现斑块进展的中断u“。近来的研究表明一组趋化分
子介导了白细胞的黏附及通过内皮细胞这一过程．MCP—l负
责单核细胞的转移，T细胞趋化凶r负责淋巴细胞的转
移|。“。通过于扰M(；P-1。能够降低AS的严重程度¨“。自细
胞一旦停留存内皮下。炎症细胞及炎症因子使m管局部的炎
症反应长期存在。McP-l和臣曦细胞集落刺激因子(m—
CSF)町促使单核细胞分化为巨嘴细胞。巨噬细胞表达清道
夫受体。与oxl。DL结合。使F噬细胞吞人脂质．变为泡沫细
胞。泡沫细胞町因过多吞入脂质而破裂或在炎症因子的作用
下凋亡，使脂质进入细胞外。形成细胞外脂质池。厅噬细胞还
与激活的内皮细胞一起分泌MCp-l、ITI—CSF、白细胞介素6
(II。一6)等众多的细胞因子、趋化因子和生长调节分子。扩大炎
症反应的级联。随着炎症的不断进展，激活的白细胞和内皮
细胞释放包括众多生长因子在内的纤维生成调节因子，促使
平滑肌细胞变为合成表型，开始增殖并越过内弹力板层进入
内膜F，表达大量细胞凶f和黏附分子，参与炎症反应。并合
成和释放大量蛋白多糖和胶原，组成细胞外基质和斑块纤维
帽“83。激活的巨噬细胞和平滑肌细胞足抗原提单细胞
(APC)，它们表达类组织相容件抗原，可将抗原提呈给T细
胞，因而As的炎症过程不可避免地使免疫反应包括在内。
激活的T细胞释放包括干扰素一C、TN卜a在内的大量细胞因
子，作用在内皮细胞、巨噬细胞和乎滑肌细胞L。使粥样斑块
进一步进展[1“。炎症过程在粥样斑块破裂和继发性血栓形
成过程中起决定性的作用¨…。平滑肌细胞产牛的问质胶原
可维持纤维帽的稳定，而激活的巨噬细胞能产牛多种基质金
属蛋白酶(MMPs)，可有效地降解胶原和纤维帽内其他细胞
外基质蛋白，使得纤维帽变薄，容易破裂。激活的T细胞产
生干扰素一C，使平滑肌细胞合成胶原减少，纤维帽上的胶原更
新能力减慢，纤维帽的不断变薄将最终导致粥样斑块的破裂。
Kaartinen等∽。j发现不稳定斑块的肩部也有大量肥大细胞积
聚．他们认为肥大细胞释放类胰蛋白酶和糜蛋白酶。降解基
质，在促进斑块破裂中也起到重要作用。不仅如此，肥大细胞
还释放组胺等内源性缩血管物质，促使血管痉挛。纤维帽的
破裂导致具有凝血活性的脂质池进入血管腔，而巨噬细胞和
内皮细胞过度表达的组织因子是继发血栓形成的一个关键因
素[z“。近来发现CD40一CD40L系统在AS炎症过程中的信
号传导起着霞要作用。CD40及其配体C1)401。(CDl54)在人
类As病变中有过度表达，阻断CD40及其配体的相互作用
·920· !鳖堕釜茎!!!!!笙!旦!!旦笙!!鲞笙!!塑垡型望!里!!!!：坚!￥!!!!!!!：Y型!!!堕!：!!
后，町减少小鼠粥样斑块的形成及进展，并能稳定斑块聆”。
NF—xB是炎症的核心调节因子。AS炎症反应过程所涉及的许
多基因都足由NF—KB激活的。NF—tB一日被激活．它介导细
胞产生各种细胞因子、黏附分子和生长因子，影响细胞周期和
细胞凋亡，促使平滑肌细胞增生及移行到内膜下拉“。
2．2 血浆炎症标记物 炎症标记物有P：选择素、溶性
ICA¨1(siCAM一1)、IL一6、TNF—a和急性期C反应蛋白
(CRP)等。一项28 263例健康女性参加的大型前瞻性研究
(女性健康研究，WHS)结果发现可溶性P。选择素可独立预
测未来心血管病事件[2“。由14 916例健康男性参加的前瞻
性研究(内科医生健康研究，PHS)及社区AS危险冈素研究
(ARIC)均显示siCAM一1是独瓿预测未来心血管病事件的指
标【2”“。II，6和TNF—a在扩大炎症级联中起核心作用。研
究显示，不稳定型心绞痛患者人院48小时升高的IL_6水平
和II．-1受体拈抗剂水平町使住院期间冠状动脉事件的发生
率增加Ez7 3。PHS研究亦发现健康男性的基础IL一6水平与以
后发牛心肌梗死的危险性旱正相关[2“。急性心肌梗死后稳
定期的TNF—a水平升高与再次发生冠状动脉事件的危险增
加相关，fEl血浆TNF—a的半衰期较短．限制了其在临床}：的
应用心“。CRP足目前研究最多也足最理想的一种炎症标记
物。CRP与纤维蛋白原、血清淀粉样蛋白A共称下游急性反
应期物质。是一种非特异性的炎症反应物。CRP丰要在II．一6
的刺激下由肝脏合成，也可由粥样斑块内的平滑肌细胞和巨
噬细胞产生。CRt’不只是血管炎症的旁观者，它通过激活补
体。诱导细胞黏附分子和组织因子表达，介导巨噬细胞吞噬
I。DL，促进MCP一1产生及诱导单核细胞募集，积极参与血管
的炎症过程。血浆CRP水平不仅可预测健康人群发生AS
及急性冠状动脉事件的危险。而且还町预测已有冠心病的患
者或已发牛．急性冠状动脉综合征者发生或再次发生急性冠状
动脉事件的可能性。血浆CRI’水平还能预测健康人群或冠心
病患者死于心血管事件的危险性[2…。研究发现CRP水平高
于30 mg／l。的不稳定型心绞痛患者较CRP水平低于30 mg／I。
者有更高的心肌梗死发牛．率和病死率[3“。一项冠状AS预
防研究(AFCAPS／TexCAPs)将健康受试者随机分为4组：低
LDI。和低CRP水平组；低LDI．和高CRP水平组；高T。DI，和
低CRP水平组；高LDL和高CRP水平组。随访发现低LDL
和低CRP水平组发生冠状动脉事件的危险较低，并且不能从
洛伐他汀治疗中受益；高I，DI。水平组，不论其CRP水平如
何，发生冠状动脉事件的危险增高并且可从洛伐他汀治疗中
受益；而低I，DI。和高【：RP水平组发牛冠状动脉事件的危险
可较低LDI。和低CRP水平组增加2倍，并且可从洛伐他汀
治疗中受益，其受益程度与高I。DI。水平组相似f3…。这哆结
果提示CRP水平不仅可预测冠心病的发生，而且还可指导冠
心病的一级预防。CRP水平筛奁冠状动脉高危患者在临床
上的应用也有一定限制，如在一个大的感染或损伤后。CRP
水平町有一过性地升高；在风湿性关节炎及系统性红斑狼疮
等慢性炎症性疾病患者中。CRP水平的筛杏也受到一定限
制；而凡由于CRP水平在急性缺血时可有大幅度升高。因此
一级预防研究的结论不能适用于二级预防人群∞…。
3治疗及预防对策
3．1他汀类药物(；ARE试验首次研究了他汀类药物对
CRP水平的影响，结果发现普伐他汀(普拉固)治疗5年后，
CRP比基线时降低约20％，而安慰剂组则升高或无改变，结
果表明他汀类药物町能有不依赖其降脂作用的抗炎作用。而
PRINCE试验fl¨共收入了2 884例患者，研究J，普伐他汀的
降CRP作用及其时间效应，结果发现普伐他汀组比安慰剂组
CRP平均下降16．9％，而凡这一作用最早在治疗12周后就
开始出现．同样，其抗炎作用与其降I。DI。作用无关。测定
CRP可能为心血管病的一级预防提供另一个他汀类治疗靶
标，从他汀类治疗中受益的人群叮能远比目前以I．DL—C值为
基准的治疗的人群要多。
3．2阿司匹林在PHS试验中，阿司旺林组每天摄人325
mg阿司匹林。心肌梗死发生率下降44％，其中基础CRP水
平增高者心肌梗死发生率下降55．7％。CRP水平正常者仅
为13．9％[3钉。在另一项随机双盲的横断面研究中。稳定型心
绞痛患者每天摄入300 mg阿司匹林可使CRP下降29％[3“。
但是这两项研究都使用了大剂景阿司匹林，小剂最阿司匹林
也许也能降低CRP水平从而降低心血管事件发生率，但相关
研究仍在进行中。
另外，尚有其他一些抑制炎症的途径，虽尚未应用于临
床，但有一定防治AS的前景，①过氧化物酶体增生物激活受
体(PPARs)：足配体激活的转录凶f核受体家族的成员，有
C、A、D，3种形式。PPAR—C和PPAR-A可以通过抑制细胞
因子产生和黏附分子表达、阻止单核细胞向巨噬细胞转化并
诱导巨噬细胞凋亡等作用【3¨；②抗CD40I。抗体c可以干扰
CD401。与CD40的互相作用，从而抑制AS的炎症过程。但干
扰CD40一CD40L系统有免疫抑制作用口钉；③基因治疗：应用
突变或脂质体直接传输技术使NF_xB的抑制蛋白l-kBa过度
表达，抑制斑管平滑肌细胞增牛等炎症反应；④血管内皮生长
因子：可促进受损内皮再生¨“。
4展望
各种炎症因子在冠心病发生、发展及预后的研究中尚存
在许多悬而未决的问题，它们直接的相互关系尚未完全清楚。
目前人们普遍认为炎症贯穿了As发生和发展的过程，炎症
因素与AS之间有密切的联系，但他们之间究竟如何调节．通
过何种机制诱发或促使AS的发展，部分降脂药、抗氧化药和
血管紧张素转换酶抑制剂在抗AS时。有非降脂机制的参与。
而抗炎药的抗As作用还有待进一步的研究随着对炎症与AS
作用机制研究的深入，将会对抗AS药的研究和发展提供许多
宝贵的线索，有可能发现出一类具有特色的新型抗AS药。
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收稿日期：2009—12一09修回日期：2010—03—22编辑：许卓文
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