|
《Cancers (Basel)》杂志 2023年7月19日在线发表德国Technical University of Munich (TUM）的Christian D Diehl, Frank A Giordano , Anca-L Grosu ,等撰写的综述《现代放射肿瘤学和外科治疗可切除脑转移瘤的机会和选择。Opportunities and Alternatives of Modern Radiation Oncology and Surgery for the Management of Resectable Brain Metastases》（doi: 10.3390/cancers15143670.）。
术后放疗(RT)早期已被证明可以预防局部肿瘤复发，最初采用全脑放疗(WBRT)。由于对患者不利的认知后遗症和现代线性加速器的广泛分布，在大多数情况下，肿瘤的局灶照射忽略了WBRT。在许多研究中，切除瘤腔局部放疗的有效性，无论是单次分割立体定向放射外科治疗(SRS)还是大分割立体定向放疗(hFSRT)，都已被证明是有效和安全的。然而，尽管仍缺乏关于哪种剂量和分割方案是患者的最佳选择的前瞻性高水平发生率（ prospective high-level incidence ），但进一步的消融技术已经开始发挥作用。手术前的新辅助SRS (N-SRS)结合了直接的靶区勾画和加速的术后阶段，允许更早开始全身治疗或康复。此外，手术瘤床的低能量术中放射治疗(low-energy intraoperative RT，IORT)已被引入作为外放射治疗的另一种替代方案，以陡峭的剂量梯度对健康的大脑进行表面杀灭（offering sterilization of the cavity surface with steep dose gradients towards the healthy brain）。本文总结了当前可切除脑转移瘤的局部治疗策略，包括现有数据和以患者为中心的决策。 简单的总结 脑转移瘤在癌症患者的治疗中越来越受到关注。新的系统性治疗方案，如特异性靶向药物或免疫检查点抑制剂，可以延长生存期，但在疾病过程中脑转移瘤的发生率更高。单一或少数小的、无症状的病变主要用局灶立体定向放疗治疗。另一方面，在许多情况下，大的，特别是有症状的转移需要显微手术切除以立即缓解症状。然而，手术指征可能具有挑战性，涉及临床，患者和肿瘤特征，以及替代保守治疗方案的可用性。值得注意的是，单独手术，局部复发率约为50%;因此，需要额外的RT来改善结果。 1.引言 脑转移瘤(BM)的治疗在癌症患者的治疗中越来越受到关注。其中约10-40%的人在疾病的不同阶段发展为脑转移瘤，症状性病变导致首次诊断为癌症的情况并不罕见。 脑转移瘤的发病率是胶质瘤的10倍，占颅内肿瘤的50%。就单一原发实体而言，在临床过程中，恶性黑色素瘤累及颅内肿瘤的风险为37%，非小细胞肺癌(NSCLC)为50%，转移性人表皮生长因子受体阳性(HER+)乳腺癌或三阴性乳腺癌(TNBC)为50%，小细胞肺癌(SCLC)为80%。最常见的原发肿瘤是SCLC或NSCLC、乳腺癌、恶性黑色素瘤、肾细胞癌(RCC)和结直肠癌(CRC);由于发病率高，前三个初选占80%。因此，颅脑磁共振成像(MRI)筛查在SCLC/NSCLC或较高阶段恶性黑色素瘤的初级阶段被推荐，但在其他高风险实体如TNBC中尚未被推荐。在儿童和青少年，脑转移瘤是罕见的;在大多数情况下，原发肿瘤为神经母细胞瘤、肉瘤、肾母细胞瘤、黑色素瘤和种系肿瘤[10,11]。大脑的所有区域都可能受到影响，四分之三的人表现出实质生长。其中，80%位于幕上，15%位于小脑，5%位于脑干。BM常在Sylvian裂后颞叶、顶叶和枕叶交界处被发现，代表大脑中动脉供应区。72%的BM为单一/孤立性；与RCC和CRC相比，SCLC/NSCLC和黑色素瘤更容易出现多发病变。总体而言，由于更好的全身治疗选择，脑转移的发病率正在增加，导致许多癌症类型的生存率提高，因此在疾病过程中发生脑转移的风险更高。这些新药物包括针对酪氨酸激酶的小分子和抗体，表皮生长因子受体(EGFR)突变或间变性淋巴瘤激酶(ALK)重排等分子改变，或免疫检查点抑制剂，与经典化疗相反，它们可以更好地穿过血脑屏障，发挥鞘内抗肿瘤作用，从而延缓BM的发展。在NSCLC/SCLC或黑色素瘤患者中进行脑转移瘤筛查通常可以发现临床上不明显的小脑转移瘤，这些脑转移瘤可以很容易地通过明确的立体定向放射手术(SRS)治疗。但并不是所有脑转移瘤都能在早期被发现，在早期可以进行放射治疗。大的或有症状的脑区病变可导致残疾，甚至危及生命，需要快速减压以快速持续缓解症状。此外，对于原发不明的癌症患者，或者当怀疑与原发肿瘤相比分子谱发生变化时，切除支持组织病理学诊断。然而，单个脑转移瘤切除后的局部复发率高达50%。因此，建议RT改善切除部位的局部控制(LC)。目前，有几种技术可用，如全脑放疗(WBRT)，局部SRS或大分割立体定向放射治疗(hFSRT)照射瘤腔，新辅助立体定向放射手术(N-SRS)和术中低能x线放射治疗(IORT)。 在本报告中，我们强调了手术的作用，并讨论了新辅助、术中辅助和辅助RT在BM临床治疗中的方法。 2.手术 最近ASCO-SNO-ASTRO指南和EANO-ESMO临床实践指南更新了BM手术的适应症。脑转移瘤影响非常多的癌症患者，因此代表了人口医疗保健的共同挑战。在20% - 25%的患者中，脑转移瘤可能是诊断潜在癌性疾病的主要原因。由于癌症治疗和成像技术的显著进步以及人口老龄化，越来越多的患者有资格并需要脑肿瘤的神经外科治疗，这是一个非常多样化的群体，其中脑转移瘤代表了最普遍的亚群。旧有的假设认为脑转移瘤因其边界良好且具有非侵袭性生长而易于切除，这一假设早已被证明是错误的。SCLC或黑色素瘤的基底细胞瘤可浸润大脑数毫米。这可能导致脑转移瘤的完全切除率低于预期，而术后局部复发率较高。被诊断为BM会对患者的生活质量(QoL)、功能自主和社会经济地位产生重大影响。除了被诊断为任何来源的癌症外，脑转移通常被患者视为终末期和无法治愈的，这严重阻碍了他们的功能自主和健康。必须强调的是，脑转移瘤可能产生一系列神经系统症状，导致严重残疾和生活质量受损。 脑转移瘤的切除通常不具有治愈性。由于脑转移瘤的存在仅仅反映了引起全身性疾病的进展，任何颅脑手术仅适用于症状控制和确定未知原发癌症的组织病理学诊断。虽然目前现有的证据不支持神经外科切除作为一种治疗干预措施，但最近的研究表明，除了作为一种症状控制和维持生活质量的措施外，完全切除在延长生存期方面发挥了重要作用。 2.1. 无症状脑转移瘤切除的适应证 无症状脑转移瘤的手术指征可根据临床、肿瘤学和组织病理学因素进行分类。对于有肿块效应的大肿瘤、后颅窝大病灶(约3cm)、单个脑转移瘤本身的患者，必须考虑手术切除。此外，MRI显示的坏死或囊性BM患者，对RT反应较差，也可能适合切除。在这里，影像组学可以帮助评估对SRS的反应等级。此外，在跨学科的基础上，对于在RT期间因水肿导致症状或梗阻性脑积水的无症状脑转移瘤的切除决定，也应讨论预防性切除的选择。 需要类固醇且符合免疫检查点抑制条件的患者也可考虑手术治疗。从肿瘤学角度来看，(i)很少引起脑转移瘤的肿瘤患者，(ii)组织学不明确的患者，(iii)原发肿瘤未知的患者，或(iv)多发原发肿瘤的患者应考虑手术。可能发生分子谱变化的肿瘤，如乳腺癌基底细胞癌，可能影响临床决策，因此也应考虑进行手术治疗。 2.2. 切除症状性脑转移瘤的指征 尽管在最新的ASCO-SNO-ASTRO指南中并没有明确建议无症状脑转移瘤患者进行手术治疗，而是将局部治疗定义为“放射外科或放射治疗和/或手术”，但他们的临床解释强调了对有症状脑转移瘤患者进行手术的益处。目前的EANO-ESMO临床实践指南定义了考虑手术治疗的特定情况，对于大于3cm的脑转移患者，当脑转移瘤位于脑区时，会导致颅内压升高(ICP)或神经功能障碍。这些欧洲指南明确建议对急性颅内压升高患者考虑手术治疗。虽然显示手术益处的随机对照试验早在10多年前就已发表，但多项非随机研究检验了目前的临床标准，即切除有症状的脑转移作为综合癌症治疗的第一步。 考虑到这一点，必须提到最后一步跨学科和手术决策过程中症状的定义，并进一步影响生存预后:临床运动、感觉和语言障碍，以及癫痫大发作史（generalized seizures），是BM患者的明确症状，导致手术指征。此外，在大多数多发性脑转移瘤病例中，有症状的脑转移瘤在MRI上可以清楚地定位。这同样适用于脑转移瘤，导致脑脊液(CSF)循环障碍和伴有相关症状的ICP升高，特别是在幕下部位。然而，人格改变、认知灵活性降低、视觉障碍、皮层或皮层下功能进一步提高或与局灶性癫痫相关的症状在临床检查中更难发现也必须予以考虑。因此，临床检查和跨学科讨论的质量对BM的治疗非常重要。此外，围手术期使用现代化的术前和术中技术和工具来成像和监测患者的功能状态是标准要求。其他方面，如患者的整体表现状态、目前对全身性疾病的控制、进一步的疾病和药物治疗，必须在具体情况具体分析的决策过程中加以考虑。 2.3. 手术在多发性或复发性脑转移瘤中的作用 对于多发性脑转移瘤患者的手术建议，必须根据上述参数加以区分。多发脑转移瘤和/或不受控制的全身性疾病患者不太可能从手术中获益，对于符合条件的多发可切除脑转移瘤患者，应考虑手术切除，并应关注症状性病变。更重要的是，在脑脊液循环障碍(如第四脑室梗阻)引起的颅内压升高引起的急性神经功能恶化的病例中，即使缺乏全身治疗和放疗选择，也应至少与患者和亲属讨论手术选择，如脑室-腹腔/心房分流术联合持续脑脊液引流作为一种最佳支持治疗。 2.4. 复发性脑转移瘤再手术及放射性改变 由于肿瘤学的不断发展，特别是随着靶向治疗的引入，转移性疾病患者的总体生存率显著提高。因此，放疗后或切除后BM局部复发的患者数量也在增加。关于复发性脑转移瘤的手术治疗，一些非随机研究分析了再手术对这些患者的影响。 有一些共识认为，进行性病变患者具有控制的全身性疾病，并表现出良好的功能状况(Karnofsky一般表现状态(KPS) >60)是手术干预的良好候选者。手术切除的好处在有症状的复发性脑转移患者中最为明显，因为在大多数情况下，手术会改善功能预后并延长功能独立性。此外，对肿瘤分子生物学的新评估也可能导致新的全身治疗选择，可能导致更有利的肿瘤学结果。神经外科切除复发性脑转移瘤后的中位总生存期(OS)高度依赖于基线功能状态、切除范围和手术间隔时间。然而，较长的无进展生存期(PFS)可能是由于对全身治疗的良好反应，而不是手术相关因素。因此，据报道，OS在7个月至20个月之间。 由于几乎所有复发性脑转移瘤患者都是在接受放疗和/或化疗后出现的，会造成疤痕和硬脑膜粘连，因此神经外科切除复发性脑转移瘤后，伤口愈合障碍、感染和脑脊液瘘的风险增加。然而，在大多数报道脑转移瘤的初始手术和复发手术[54,55,59,60,64]的手术系列中，发病率并没有明显差异。在一些选定的系列中报道的较高发病率可能更多地取决于特定研究中的特定患者队列，而不是手术因素。同样，BM复发手术后的死亡率在0 - 3%之间，与初次手术后的死亡率没有差异。 对于不适合神经外科切除的BM复发病例，一些人提倡采用激光间质热疗法(LITT)。有限的数据表明，完全消融可获得良好的LC和改善的QoL。然而，LITT的这些潜在益处需要与潜在的破坏性并发症进行权衡，如恶性脑水肿和新的严重神经功能缺损的发展。 综上所述，对于功能状态良好(KPS >60)和有症状的复发性脑转移瘤，在手术切除可行的情况下，应推荐神经外科切除。手术切除旨在改善症状，延长患者的功能独立性，并实现对肿瘤分子生物学的新评价。由于数据仍然缺乏，并发症发生率相对较高，因此无法给出LITT治疗复发性BM的建议。 对于患者的病情，综合考虑症状、全身性疾病负担、整体表现状况和术后治疗方案，在复发性脑转移瘤诊断时，必须基于跨学科的个案讨论，再次评估是否选择再手术。 2.5. 外科技术:医疗标准和新兴技术 显微脑肿瘤切除术是一项高度标准化的手术，代表了脑转移瘤切除术的金标准。最新的ASCO-SNO-ASTRO指南并没有对不同的切除类型提出建议，切除类型可以是整体切除，也可以是分段切除。对于这种切除类型的区分，目前仅有一项回顾性比较队列研究分析了手术方法对患者并发症发生率和临床结果的影响。此外，另一项比较显微全切除与肉眼全切除的研究显示了手术技术对BM复发率的影响。 实现最大限度安全肿瘤切除的先决条件是术中神经导航、神经生理监测、术中成像和荧光引导手术。建议术后早期MRI扫描记录肿瘤切除的程度。脑转移瘤的完全切除是肿瘤治疗中至关重要的第一步，需要进一步的辅助放疗和化疗随访。 手术的目的是解决神经肿瘤患者医疗的一个中心方面，即在避免神经功能障碍的同时，完全切除给定的脑病变。这一关键结果代表了大多数已发表的关于外科癌症治疗的作品中已建立的和新的实践的基准。保留健康脑组织的规定对患者至关重要，因为患者的生活质量总是取决于其行走、使用双手和交流的能力。相反，不完全切除会使患者面临早期肿瘤进展的风险，这可能再次导致功能迅速恶化和生活质量受损。 神经外科脑转移瘤切除术的一个关键困境是它往往不能与健康脑组织区分开来，这使得完全切除而不造成神经损伤成为不可能的。荧光引导手术是神经外科中一项快速发展的技术，近十年来产生了重大的创新。最广泛使用的神经外科术中显像剂是5-氨基乙酰丙酸(5-ALA)，该显像剂已由Stummer等在2006年的一项关键研究中得到验证。然而，5-ALA已被专门研究并批准用于高级别胶质瘤患者。在目前的状态下，由于缺乏随机对照临床试验的高质量证据，该物质在BM人群中只产生了混合的结果，尚未进入医疗标准。原则上，这些术中成像技术对手术策略是无价的；通过明确区分待切除的病变和周围健康组织，外科医生在任何肿瘤切除的最关键过程中都能得到极大的帮助。在最近的研究中，荧光素钠已成为脑转移瘤术中荧光染色的一种有前景的药物。 除了开放式显微外科肿瘤切除外，微创肿瘤切除的创新技术也在不断涌现。MRI引导的激光间质热疗法(MRgLITT)可以在MRI连续成像控制下对病变进行消融。在MRgLITT中，通过立体定向插入的激光探针施加激光能量来实现肿瘤的局部热消融。MRgLITT可以作为一种手术治疗选择，特别是对于那些不能通过开放切除(例如丘脑定位)安全进入的转移灶，或者有SRS或常规RT禁忌的转移灶。迄今为止，MRgLITT在脑转移瘤初级主要治疗中的有效性仅在回顾性研究的基础上得到证实;尚未获得对照研究的数据。 3.明确放射外科(SRS) 几十年前，北美的一项多中心回顾性研究评估了SRS在治疗孤立性脑转移瘤中的重要作用。本研究包括来自四个机构的122例患者。纳入标准与几年前发表的两项随机试验完全吻合，该试验评估了单独手术与手术加WBRT的作用。令人惊讶的是，放疗加WBRT与手术加WBRT的局部肿瘤控制效果完全相当。因此，本研究证明了放射外科的消融性。 随后的随机研究表明，与单独WBRT相比，WBRT联合放疗可显著改善局部肿瘤控制。此外，与单独WBRT相比，放射外科加WBRT甚至改善了某些亚组患者的OS，这些患者具有良好的递归划分分析/分级预后评估(RPA/GPA)。 考虑到放射外科对局部肿瘤的良好控制以及WBRT可能产生的副作用，许多研究试图回答在1-4个脑病变的情况下，放射外科是否可以单独应用而不使用WBRT的问题。在一项大型前瞻性随机多中心EORTC(欧洲癌症研究和治疗组织)试验中，Kocher等评估了WBRT在治疗1-3个BM患者中的作用。我们考虑了四组:放射外科、外科、放射外科加WBRT和手术加WBRT。研究表明，WBRT并没有改善功能独立性(研究的主要终点)或OS，尽管它显著减少了局部和远处脑复发，而且还减少了死于神经系统疾病的患者数量。有趣的是，局部治疗(无WBRT)术后局部复发率为59%，放疗后局部复发率为31%。与欧洲的研究相反，日本的一项前瞻性多中心随机研究显示，在一组预后良好的NSCLC患者(诊断特异性GPA为2.5-4)中，在放疗(RS)中加入WBRT可显著改善OS。然而，在Cochrane数据库中对单独RS与RS加WBRT的系统评价中，结论是WBRT对OS没有影响。因此，放疗仍然是1-4个未切除BM患者的指征治疗。 4. 放射治疗与手术相结合 4.1. 切除瘤腔局部辅助放疗 根据国际指南，对于单个较大(约3cm)且有症状且不适合进行明确放射治疗的病灶，或需要组织学证实的罕见病例，推荐手术切除脑转移瘤。由于手术后1年和2年的LC率仅为40%左右，因此通常建议对手术瘤腔进行术后放疗(PORT)。 历史上，PORT是通过WBRT进行的，给予各种剂量分次，单次剂量为1.8-4 Gy，总剂量为20-50.4 Gy。在几项相当小的研究中，WBRT显著降低了局部和远处脑内复发的风险。此外，术后WBRT术后神经系统原因的死亡发生率较低;然而，对OS的影响并不一致。 根据上述关键性EORTC 22952-26001试验，放疗后WBRT并未改善OS，但显著降低了QoL。然而，正如之前报道的那样，术后WBRT确实改善了LC并减少了神经系统死亡人数。为了利用这种局部效应，同时保护健康的大脑，一些研究调查了立即或补救性SRS替代术后WBRT或观察扫描策略的效果: 术后SRS代替观察策略没有改变OS率，但在适度毒性下将LC率从43%提高到72%。术后SRS优于WBRT，在保留神经认知和生活质量方面优于WBRT。然而，6个月后，WBRT术后的手术床控制出乎意料地显著优于SRS (80% vs. 87%)，这可能与手术后靶体积描绘的挑战有关。在日本的一项大型研究中，对切除后残留或复发脑转移患者保留术后SRS进行了分析，并对选择性术后WBRT进行了随机分组。作者发现，与选择性WBRT相比，补救性SRS的OS相当，毒性更小。 综上所述，手术切除脑转移瘤后，术后放疗仍被认为是强制性的，但不应作为WBRT进行。继上述影响患者生活质量的神经认知后遗症之后，有一种趋势是对切除的脑转移瘤部位进行局灶放疗，以省略或延迟WBRT。术后局部RT照射切除瘤腔保留了健康的大脑，因此可以保留神经认知，这是在既定指南中推荐的。一些小组研究了正常分割或适度大分割的辅助放射治疗，显示出满意的控制率，例如，Byrne等在54例患者的术后瘤腔中应用了30-42 Gy的3 Gy单次分割放射治疗。6个月和12个月的局部控制率分别为97.0%和88.2%。另一项研究显示，57例术后局部放疗患者1年和2年的局部控制率分别为83%和78%;25(10-28)组中位剂量为48 Gy (30.0-50.4 Gy)。然而，大多数数据可用于辅助立体定向放疗，可用于单次SRS或大分割(3-7次治疗)立体定向放疗(hFSRT)。理想的立体定向方案仍在争论中;必须考虑瘤腔尺寸和剂量学方面的因素。到目前为止，还没有随机对照试验来确定这两种技术中哪一种在疗效(LC)和安全性(即放射性坏死(RN)的风险方面更优越。目前，两项前瞻性随机试验正在比较术后SRS和hFSRT (NCT04114981和NCT05160818)来回答这个关键问题。来自几项主要回顾性研究的数据是可用的，这些研究使用了不同的剂量、分割和轮廓勾画方案(例如，包括或不包括手术通道，边缘外扩与无边缘外扩)。两项关于SRS的试验分别报道了1年LC率为72%和60%。在SRS中，通常没有或很小(1毫米)的安全边缘外扩，以尽量减少对正常大脑的毒性作用，这可以部分解释较低的LC率。最近发表的一项关于500个用立体定向放射外科治疗(SRS 15.2%， hFSRT 84.8%)的瘤腔的系列研究显示，良好的LC率为93%，1年总体放射副反应率为9%;对于不平衡组，作者未发现SRS与hFSRT相比存在劣势。另一项荟萃分析分析了24项研究，研究了hFSRT(405例患者，异质分割方案)大脑转移瘤的最终和术后放疗，LC为87%，而SRS组(183例患者)为68%。此外，在大多数研究中，LC和RN的定义没有明确定义，主要依赖于机构标准，主要依赖于影像学发现。最近的一项多中心分析显示，hFSRT治疗558个瘤腔(中位总剂量为30 Gy，中位每次分割剂量为6 Gy)的1年LC率为84%，RN率为4.1%。总的来说，辅助hFSRT在LC较高和RN发生率较低方面似乎优于单次分割放疗，这很可能是由于两段之间的间隔和更高的生物有效剂量(BED)。hFSRT剂量(ɑ /β = 10>48 Gy)，瘤腔/PTV体积(<23 mL)，单个BM，切除范围和原发肿瘤控制与LC相关。RN的危险因素有治疗体积、分割剂量和总放疗剂量。一些研究描述了分割(30 Gy，5次分割，BED10 = 48 Gy, BED2 = 120 Gy)正常脑容积受照≧20Gy的20 cm3和25 cm3 (V20Gy >20cm3和V20Gy >25 cm3),诊断症状性RN的积累约束。5-7次分割(BED2 87.5-138.1 Gy)的RN率为0-10%，1年LC为68 - 93%。而3次分割hFSRT (BED2 120-214.5 Gy)显示出更高的LC率(88-98.9%)，但RN的发生率要高得多(14-25.7%)。因此，5- 7次分割的hFSRT可以认为是有效和安全的。 尽管局部辅助放疗的使用越来越多，但目前尚无明确的靶区划定标准。最近的一项共识指南建议包裹手术通道，如有必要，在BM 邻近适当结构的情况下，为骨瓣、静脉窦和硬膜留出边缘外扩。根据几项研究，为计划靶体积(PTV)增加切除瘤腔2-3 mm的边缘外扩似乎对LC有益。然而，对安全边缘外扩的讨论是有争议的。2013年的荟萃分析包括629例患者，未发现额外切缘外扩对LC的影响，在上述研究中(n = 500, SRS 15.2%， hFSRT 84.8%)，对于边缘外扩（1-3mm)vs无边缘外扩，未发现差异。 靶体积勾画的另一个重要方面是，手术后瘤腔的体积可以随时间变化。一项针对68个瘤腔的研究表明，在大多数情况下，切除后1-3天内，与术前相比，中位体积变化为- 29%，但在接下来的6周内没有明显的进一步变化。其他系列报道了切除后4周内的瘤腔动态，相较较小的瘤腔，较大的瘤腔收缩更大。这可能意味着辅助立体定向放疗开始时间较长。然而，一些研究表明，延迟对LC有负面影响。综上所述，由于术后数周内瘤腔体积的变化，应在进行RT计划时获取不超过7天的近期MR。因此，术后RT的正确时机并没有标准化，但除了手术相关因素，如患者的表现和伤口愈合外，还应考虑根据肿瘤分期进行全身治疗的必要性。 考虑到最佳靶区勾画和切除瘤腔动力学的挑战，可切除BM的局部RT的进一步模式正获得越来越多的关注。 4.2. 新辅助放射治疗 作为辅助放射治疗切除瘤腔的替代方案，切除前BM的新辅助立体定向放射外科(N-SRS)似乎是另一种选择。首先，完整BM的N-SRS概念提供了改进的靶体积轮廓，因为有了足够的成像，完整BM的精确描绘是相当简单的。为了获得最佳覆盖范围，并不一定需要额外的安全边缘外扩，而且靶体积中不需要包括任何手术通道，这可以更好地保留周围健康的大脑。一项比较新辅助放疗与辅助hFSRT的剂量学分析显示，新辅助放疗显著降低了脑暴露剂量，并具有良好的适形性指标。总的来说，，尤其是对于较小的转移灶，术前放疗的靶体积比术后放疗的靶体积更小；此外，术中切除接受处方剂量的邻近脑容积，可减少RN和伤口愈合并发症的发生。另一个主要方面是在切除过程中，肿瘤细胞可能会播散，有发生柔脑膜病变(leptomeningeal disease, LMD)的显著风险。因此，N-SRS可能会杀灭活的肿瘤细胞，然后在肿瘤切除过程中泄漏时，这些细胞的复制能力较差，可能转化为较低的LMD发生率。此外，急需的全身治疗或康复可以更快地开始，因为没有2-3周的延迟来确保充分的伤口愈合和进行辅助hFSRT。 在过去的几年中，越来越多的证据表明新辅助SRS治疗BM的有效性和安全性。第一个更大的系列研究调查了47例51个BM(中位直径3.0 cm，范围1.3-5.2 cm)患者在N-SRS后1天(范围0-7天)内中位切除的作用，中位剂量为14.0 Gy(范围11.6-18 Gy)，处方按80%等剂量线水平。6个月、12个月和24个月的LC分别为97.8%、85.6%和71.8%。8例局部失效的患者再次手术，证实无RN复发。病灶大于3.4 cm的患者更容易局部失效(p = 0.014)。一项试验比较了180例患者的术前和术后立体定向放疗，其中189例脑转移瘤被切除。值得注意的是，在N -SRS组(n = 66)中，与术后队列相比，边缘剂量减少了20%(中位剂量为14.5 Gy对18 Gy)，总脑BM体积没有增加额外的边缘外扩，安全边缘外扩为2 mm[160]。患者在SRS治疗后48小时内行脑BM切除术。在局部复发、远处脑复发和总生存率方面，结果相似，但症状性RN和柔脑膜扩散率明显低于术前组，2年时分别为4.9%对16.4% (p = 0.1)和16.6%对3.2% (p = 0.1)。在该组的另一项研究中，将术前SRS(66例患者71个病变)与术后WBRT(36例患者42个病变)进行比较。与上述研究类似，在新辅助放疗后48小时内，手术后PTV的剂量减少了20%，没有额外的边缘外扩。同样，局部复发、远处脑失效和LMD复发的结果相似。术前SRS组出现症状性RN的比例较高(5.6% vs. 0.0%)，且该组瘤腔体尺寸明显较小。相比之下，一项对117例125个病变进行新辅助SRS治疗的研究显示，24个月时LC率为74.9%，RN率为4.8%。最近，来自253个N-SRS指数病变(中位剂量为15 Gy)的多中心队列的汇总数据发表，描述了1年和2年的局部复发率分别为15.0%和17.9%;24个月后LMD发生率为7.6%。 总的来说，N-SRS后切除似乎是有效和安全的，但也有一些缺点。首先，N-SRS是在没有BM的组织病理学证据的情况下进行的。MRI对脑转移瘤有较高的阳性预测值；然而，用N-SRS错误照射高级别胶质瘤、淋巴瘤甚至炎症过程的风险仍然很低。此外，对于占位性病变的紧急手术不应因N-SRS而延误。因此，原发和急性症状不明、需要快速减压的癌症患者可能不是N-SRS的最佳人选。此外，还需要更多关于剂量和分割方案的数据，以及与检查点抑制剂相互作用的免疫遗传效应。到目前为止，与术后RT相比，N-SRS的研究数量有限，但对其有效性、安全性和生活质量的进一步前瞻性研究正在进行中。 4.3. 低能x射线术中放疗(IORT) 在治疗BM的众多治疗手段中，IORT在辅助治疗谱中提供了一个有趣的选择(图1)。现代IORT用于治疗癌症的引入可以追溯到20世纪60年代，当时一些初步报告宣布使用基于电子的IORT (IOERT)在不同解剖部位取得了令人满意的结果。在近距离放射治疗(BT)的框架内，这种方法允许在一次手术过程中通过将发射源直接接触靶组织来传递辐射。自早期IOERT或基于BT的IORT报告以来，该技术在过去五十年中的发展已经产生了一种强大而方便的模式，尽管一直缺乏大量的前瞻性数据，但今天仍然可以考虑。
图1 (A)球形给药器与x射线源和无菌覆盖的连接;(B)手动工具定位到切除瘤腔内;(C)在切除瘤腔内术中置入工具的视图;(D) IORT开始前的术中准备。 4.3.1. IORT的神经外科方面 术中放射治疗(IORT)的安全性已被一项54例患者的国际回顾性队列研究证实。最近的一份出版物评估了IORT与手术并发症之间的关系，发现没有实质性差异。此外，一份病例报告强调，在清醒开颅手术期间给予IORT没有额外的不良事件。此外，一项针对70例患者的神经功能的安全性分析发现，术后IORT没有明显的相关损害。 然而，为了保证IORT安全有效，应考虑以下手术方面:(i)皮质到皮质下的位置和足够的皮质切开术宽度;(ii)转移的位置有利于安全的工具插入和定位(最好是非重要功能区);(iii)术中应用神经导航系统确定到危及器官所需的距离;(iv)应准备一个干切除瘤腔以优化辐射动力学(无脑脊液主动渗出)。IORT可以独立于原发肿瘤使用;然而，特别是在原发不明的病例中在整个手术过程中应进行新鲜冷冻切片的病理检查。 4.3.2. IORT的放射治疗方面 20世纪90年代的一份出版物描述了接受IOERT作为辅助方法的患者的结果。在43例切除脑转移瘤中观察到约84%的1年LC率(LCR)，与现代大型随机试验报告的结果相当。基于同位素的术中近距离放射治疗(IBT)的类似经验，使用Cs131源进行前瞻性评估，42例携带46个BM的患者在1.5年后没有局部复发或RN。同样，一项评估立体定向放置I125种子作为不可切除BM的微创替代方法的单中心回顾性研究显示，77例患者1年局部复发率低(5.4%)，无RN。这种方法便于获得组织病理学样本，并在同一手术中确认实体的性质。 千伏(低能x射线)IORT早在1907年就进入了人们的视野，并首次发表了关于腹部恶性肿瘤的文章；然而，从那时起，它就陷入了长期的科学沉默。该领域的最新进展，如小型化便携式加速器，已经实现了有趣的输出特性(例如，50千伏)，并重新打开了进一步加强个性化和有针对性的方法的窗口。这些装置固有的急剧下降剂量分布确保了径向均匀的剂量分布，同时减少了危及器官(OARs)暴露。当涉及到脑脊髓BM治疗时，神经肿瘤学家对这一特殊特征非常感兴趣。 根据BM周围组织浸润的病理报告，根据原发组织学，在放疗辅助设置时应考虑1 - 4mm的临床靶区。在距表面3mm处约80%的处方表面剂量，kV IORT提供了出色的治疗轮廓，同时避免了辅助SRS期间通常需要的大体积。随后将IORT和SRS分别作为切除胶质母细胞瘤和脑转移瘤的剂量递增策略进行剂量学比较，结果显示IORT的脑V12G(接受12 Gy的脑体积)降低了三倍，这有利于IORT。图2显示了两种方式之间的示例性剂量学比较。
图2剂量分布曲线的三维视图，比较(A) IORT和(B) SRS对同一靶区的影响。 目前的回顾性研究探讨了这些患者的初始临床结果(表1)。早期的一篇文章描述了7名患者的初始结果，发现1年LCR为86%。在同一队列中，与SRS进行的另一项剂量学比较建议将30 Gy作为进一步干预的标准。德国的一份报告对40例携带44个BM的患者，采用球形工具和中位剂量20 Gy的kV IORT治疗，发现1年LCR为84.3%，RN率为2.5%。另一篇来自国际合并队列的论文显示，54例患者1年LCR为88%，RN率为7%。一项新发表的研究建议鼓励安全和控制结果，类似于上述所有结果。 表1研究了BM患者IORT后的临床结果。
值得注意的是，报道的12至23分钟的额外手术时间可以帮助节省患者和专业人员的时间，并减少与计划和辅助治疗交付相关的住院次数。治疗巩固的优势使得IORT对孤立转移灶切除术患者、焦虑患者或术后标准放疗依从性有限的患者特别有意义。在疾病负荷高的病例中，IORT可以保证及时开始肿瘤治疗。此外，一些出版物强调了IORT在激活免疫抗肿瘤反应中的作用。在BM的情况下可以推断出某些放射生物学的合理性，因为这可能在全身性疾病控制中发挥核心作用。当然，这个概念是初步的，需要临床验证。 鉴于上述初步证据和基本原理，前瞻性研究(NCT03226483, NCT04690348)，国际BM kV-IORT登记和最近宣布的III期试验将阐明该方法在BM管理中的作用。此外，正在进行的研究将确定图像引导IORT (IG-IORT)的益处，它允许实时规划和定位校正，以及使用止血器（hemostats）的剂量学影响。表2总结了不同RT方式联合手术的适应证/禁忌证和优缺点。 表2 可切除脑转移瘤的放射治疗联合手术的综述。
4.4. 复发性脑转移瘤的再程放射治疗 免疫治疗和靶向治疗的治疗选择延长了许多IV期癌症患者的生存期。这加强了对初始放疗后复发性脑转移(rBM)患者最佳治疗策略的关注。到目前为止，已发表的数据仅包括回顾性的，主要是单中心的病例系列，也缺乏指南的建议。从放射肿瘤学的角度来看，区分WBRT后复发的患者和局灶放疗后局部失败的患者是合适的。 尽管缺乏前瞻性数据，但SRS因其高效且毒性小而成为WBRT后寡转移性复发(1-4转移)的首选治疗方法。已发表数据的重点在于适当的患者选择(补充表S1)。在这种情况下，KPS、WBRT间隔和控制全身性疾病是常见的选择标准。由于无局灶性RT的WBRT后RN很少见，因此在这种情况下，诊断困难有限。 局灶性放疗后rBM的情况无疑更具挑战性，因为现有的非侵袭性诊断方法将其与RN区分开来的敏感性和特异性有限。当RN和rBM合并出现时，即使活检也可能出现样本误差。这就强调了在这种情况下补救性手术的作用。手术后，瘤腔局灶性再程放射增加LC。疑似rBM的局灶性放射治疗存在无意间治疗RN的风险，可能加重神经系统症状。因此，一些已发表的系列研究显示出有利的LC率，只有适度增加的RN率(补充表S2)。尽管疑似rBM(相对于RN)的患者越来越多，但仍不清楚这种情况下的最佳诊断检查。 5. 结论 迄今为止，对切除脑转移瘤的最佳放射肿瘤学治疗方法仍在争论中。一般来说，对于数目较少的脑转移瘤，推迟WBRT被，而局部RT则也被推迟。尽管大多数中心都进行局部立体定向RT照射切除瘤腔，但基于令人信服的临床数据，新辅助RT和IORT正越来越受到关注。基于术前肿瘤体积、症状、位置、术后瘤腔体积、全身治疗方案、BM数目、全身治疗方案的可用性和/或颅外肿瘤状态，以患者为中心的决策将引导临床医生选择最合适的治疗模式。总的来说，IORT和术后瘤腔内RT似乎完全具有可比性，因此提供了有效的治疗选择。 |
|
|
