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“ “我们的身体里存在着一场永恒的，免疫系统与微小病菌之间的军备竞赛，我们被困其中，直到生命的最后一刻。”[1]但正如最精密的仪器也会故障、老化一般，我们的免疫力并非一成不变，它遵循着世间规律成长而后又衰退，也会由他因而高低起伏。 那么，正常的免疫系统究竟以何规律发展？人类免疫力什么时候会达到巅峰？什么时候又会开始衰退？20岁的免疫系统与70岁的究竟有何区别？这篇文章将深度带你探讨。
三年疫情里，老年人可能是最遭罪的群体。 以疫情刚刚开放的那个月（2022年12月8日至2023年1月12日）为例，据疾控中心数据，我国医疗机构累计发生在院新冠病毒感染相关死亡病例59938例，平均年龄80.3岁，其中90.1%是65岁以上的老人。 这与一些老年群体本身患有基础疾病脱不了干系，但同时，另一观点也受到科学家们的广泛认同，即免疫系统能力会随着年龄的增长而出现普遍性衰退，因此，面对相同的感染，老年人的“军备竞赛”往往更难获胜。 这是人体生长的客观规律，毕竟，“免疫系统从来没有为人类活到100岁做好准备。”国家传染病医学中心张文宏就曾在一次公开会议中如是说道。 但正常的免疫力衰退是个持续而缓慢的过程，它并不是在步入老年后突然断崖式下滑的，同时，它的起点可能远比你想象的要早。 01 20岁以后 你的免疫系统一直在走下坡路 人的一生中，什么时候免疫力更差？ 回答可能会集中在雪鬓霜鬟的老年人与牙牙学语的幼儿之间，准确的说，这两者都是正确的答案。 刚刚脱离母体时，新生儿依靠着母亲给予的IgG（血清中免疫球蛋白的主要成分）及母乳中的淋巴因子抵御外界，但这些“储备”只能停留数周到数月，随后，小婴儿不得不用他们那还没来得及发育完全的免疫系统，“独自”面对空气中数以亿计的细菌、微生物与病毒，就像一群新兵蛋子撞上了敌军主力，所以，溃败是常有的事。 好在年轻的免疫力是个“成长型”系统，随着年岁的增长，免疫器官会逐渐发育完善，而在接触五花八门病原体后，免疫系统也积累了足够“战争经验”。于是，在人类免疫曲线上，我们能看到一个长长的攀升期，直到20岁左右，人类的免疫细胞数量及活力达到了顶峰。  △人体免疫机能在巅峰期后不断下降，患病风险概率逐渐增加 不过巅峰后，通常会滑向低谷，德国马丁路德大学曾利用NGS测序技术研究了来自健康和癌症患者的346份血液样本，获得了大约880万份TCR数据集合[2]。研究团队发现：伴随年龄的增长，即使是健康个体，T细胞多样性也会不断下降。 T细胞是免疫细胞的“主力军”之一，当其多样性下降，意味着我们的免疫系统已经无法像以前一样，对每一种病毒及肿瘤细胞都进行及时的识别与清除，尤其是40岁前后，在这个通常被称为“壮年”的年纪，我们会迎来T细胞多样性的“滑坡”，此后，人类免疫力在“军备竞赛”逐渐弱势，患病概率大幅上升，具体数据如下图所示：  △蓝色线为健康人T细胞多样性趋势，从40岁开始下降幅度增大 之后的岁月里，人体免疫系统便一路朝着“衰退”奔赴。可见，在健康人的一生中，免疫力是呈现两头低、中间相对强势但依旧在波动的马鞍型变化，那么20岁的免疫系统与70岁的差异体现在何处？我们来看。 02 70岁免疫系统 约一成T细胞在正常工作 老年群体的免疫系统是脆弱的，这一点在研究疫苗时也可窥见一二，据美国疾控中心数据显示：在2018年-2019年期间，季节性流感疫苗对60%左右的青少年（小于17岁）有效，但对于50岁以上的中老年而言，这一数据直接跌到了24%。  △疫苗有效性是衡量接种疫苗的人被感染的几率与保持健康的几率之比的指标，它也因年龄而产生差异 疫苗为何会区别对待？事实上，接种疫苗相当于一场微型的“患病”，它会激活体内T细胞与B细胞。其中T细胞能杀死感染的细胞，并指导B细胞在内的其他免疫系统应答，后者则是可以杀灭病原体，并进行标记。 但即使“战争”已经相对温和，老年人的免疫系统也跟不上“节奏”，为何会如此呢？Jonathan Wosen在《Knowable Magazine》上给出了三种可能原因[3]。 仅少量的T细胞可正常工作 第一个原因正呼应我们前文提到过的T细胞多样性不足。T细胞多样性是人体能否应对各种病原体的基础，但老年人的T细胞数量本就较少，还有旧的T细胞在其中滥竽充数，据研究，相较于年轻人，老年人体内只有约10%的T细胞能够正常工作，自然就更难对新的感染或疫苗作出反应。 按斯坦福大学的免疫学家约尔格·格罗兹尼（Jörg Goronzy）的形容：就像是一座城市渐渐丧失了经验老道的工人们。 抗体反应速度更慢，效果更差 其次，B细胞每一次分裂都伴随着细微的突变，并调整其产生抗体的基因。最后身体里会有一群：本质相同，但也存在些许差异的B细胞，聪明的人体会挑选其中最优的版本继续分裂，并杀灭病原体。不过这项技能也会随着年龄的增长逐渐消失，当负责调解突变的基因不再活跃，抗体产生就变得“没有新意”，这在一定程度上会让老年人的抗体反应较弱。 另外，“经验”也是老年人的绊脚石，他们虽然能保留免疫记忆，但如果病原体发生了变异，那么当其再次侵入人体时，免疫系统仍会按照老方法进行剿灭，而难以更快地对新株采取针对性的反应。这种现象被称作“免疫原罪”（original antigenic sin）。 难以形成长效的记忆反应 最后是老年T细胞本身的特殊，它们既不容易指导B细胞，也不易形成记忆细胞，更多时候，它们会在短暂的爆发式活动后死亡――这是免疫应答的必要流程，但造成的结果是——无法对身体产生长效的防护。 注射疫苗尚且如此，就不难想象面对各类疾病时的老年免疫系统了。邓迪大学的Thea Newman教授课题组和赫瑞·瓦特大学、爱丁堡大学、法国Curie学院的科学家们，通过分析了200万例18-70岁癌症患者数据构建的数学模型，发现癌症发病率与衰退的免疫系统之间存在紧密联系。  △衰老的免疫系统可以解释与年龄相关的癌症风险增加 在传染病系统模型中，该结论也同样适用。有研究者发现大部分细菌发病率与年龄成正相关，并证实胸腺退化时间尺度的重要性。这说明传染病发病率随年龄上升的一大重要原因也是免疫系统的衰退。 更可怕的是，不止是疾病领域，免疫系统的衰老还在加速人体的全面衰老—由于免疫系统无法及时清除身体里的衰老细胞，这些老旧的细胞会积聚在身体里，加速其他器官的衰老，进而促进全身衰老。常见如老年病心血管疾病、老年痴呆、关节炎、黄斑变性、肺动脉高压，甚至于癌症的发生中都有衰老细胞的“助力”。 总而言之，衰老不但让身体变得更容易感染疾病，还会在无意中推动许多疾病的发展，给老年生活埋下大雷。 03 冻住“免疫力” 提前留下生命希望 衰老是避无可避的自然规律，但随着科技的发展，我们并不是只能等待“衰老”的审判，甚至可以保留自身“资源”，以待未来重建免疫。  △CD4 T细胞的回输有利于增强LCMV特异性CD8 T细胞的反应 这说明：通过回输新鲜的免疫细胞可以逆转T细胞的衰竭状态，让机体恢复与病原体作战的能力。 我们或许未曾意识到：身体里健康的免疫细胞也是一份珍贵的生物资源。在研究当中，扩增后的它们不仅显示出为免疫系统“增援”，帮助清除体内衰老细胞、变异细胞与癌变细胞，改善人体整体稳态，提高抵抗力的效果；还能早早干预身体里早期还未出现症状的“隐患”，如降低体内已有结节、息肉或囊肿中的细胞负荷，帮助稳定结节、息肉、囊肿的状况。 即使面对癌症这样的“历史级难题”时，免疫细胞也能化身超级战士CAR-T免疫细胞，对癌细胞进行精准杀灭。 当然，实现这些还是有前提的——你的免疫细胞足够健康，在过往的案例中，我们总能看到一些癌症患者因体内缺少健康合格的免疫细胞而错失尝试CAR-T疗法的机会。因此，在健康、年轻时将免疫细胞存储起来就变得尤为有意义。 在现代医学的支持下，我们的免疫细胞活性能被“长期留住”，所用到的手段是细胞冻存——这是一项将免疫细胞置于深低温（通常在-196℃）的环境中，使细胞暂时脱离生长状态而能将其特性长久保存的技术，是医学界公认保存生物资源的有效途径。  △排除其他外部因素，在-196℃的环境里，细胞是可以实现“永生”的 在日益严重的老龄化当中，它能为人类未来提供一个免疫“保护伞”，即使免疫系统随着年龄增长逐渐衰退，有一天与疾病不期而遇，我们亦能以更为年轻地姿态去防御疾病，捍卫自己的健康。 生物科技发展日新月异，尽管还无法跨越20岁与70岁之间的免疫鸿沟，但如今的我们已经能提早保留“种子细胞”，为未来留下一份保障。我们也期待着随着免疫细胞疗法的更新迭代，人类能在癌症等各类疑难杂症面前完成“自我救赎”，并再次突破寿命的上限。 参考资料： [1]《The Beautiful Cure》.丹尼尔 M 戴维斯 [2]T cell receptor next-generation sequencing reveals cancer-associated repertoire metrics and reconstitution after chemotherapy in patients with hematological and solid tumors. https:///10.1080/2162402x.2019.1644110 [3]https:///article/health-disease/2020/aging-immune-system-and-vaccines [4]https://www./content/108/52/21182 |
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