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文献来自：Garcia B, Wilmskoetter J, Grady A, et al. Chest Computed Tomography Features of Nontuberculous Mycobacterial Pulmonary Disease Versus Asymptomatic Colonization: A Cross-sectional Cohort Study. J Thorac Imaging . 2022 May 1;37(3):140-145.
  概述  背景：在痰液分离株中所发现的非结核分枝杆菌（NTM）的无症状定殖很常见，临床医生缺乏预测无症状定植转变为活动性临床疾病风险的生物标志物。这一患者群体中通常可获得胸部计算机断层扫描（CT）影像，并可能为此目的发挥作用。 方法:我们对2019年8月至2020年8月在我中心的NTM诊所随访的患者进行了一项单中心、横断面研究。所有患者均从气道分离的非结核性分枝杆菌病史，如果符合ATS/IDSA治疗指南则归类为非结核性分枝杆菌肺病(NTM-PD)，如果不符合ATS/IDSA治疗标准则归类为非结核性分枝杆菌定植(NTM-C)。分析包括胸部CT检查的患者，CT扫描评估包括支气管扩张、结节和空洞的特征。支气管扩张的严重程度使用改良的Reiff评分系统进行计算。采用单变量分析比较NTM-C和NTM-PD患者。 结果: 84例患者被纳入分析，27例为NTM-C，57例为NTM-PD。NTM-PD患者的支气管扩张性肺叶中位数较多(6 [1] NTM-PD vs. 5 [3] NTM-C P=0.005)，囊性支气管扩张的发生率较多(17.5 % NTM-PD vs. 0% NTM-PD， P= 0.016)。Bronchiectasis severity was higher for NTMPD patients (7 [9] NTM-PD vs. 5 [1.5] NTM-C, P<0.001).NTMPD患者支气管扩张的严重程度较高(7 [9] NTM-PD vs. 5 [1.5] NTM-C， P<0.001)。 结论:与NTM-C患者相比，NTM-PD患者有更多支气管扩张的气道受累，且支气管扩张的形式更严重。此外，肺实质空洞是NTMPD唯一相关的影像学特征。胸部CT所确定的特征可作为NTM-C转为NTM-PD风险的预后生物标志物。 关键词:支气管扩张症，非结核性分枝杆菌，胸部CT (J Thorac Imaging 2021;00:000–000) 背景 肺部非结核分枝杆菌(NTM)感染的发病率和患病率均在增加，并占美国分枝杆菌感染的大多数，其中鸟分枝杆菌复合体(MAC)是最常从呼吸道标本中分离的NTM菌种 [1，2]。发展为非结核性分枝杆菌肺病(NTMPD)的风险因素包括免疫缺陷和慢性肺病，如囊性纤维化(CF)、支气管扩张症和结节病，在美国女性患者占显著优势[3，4]。 NTM-PD的自然病程由于病程的广泛异质性而知之甚少,从无症状的定植到持续的气道感染和肺实质空洞的进展，尽管长期使用了多种抗生素的治疗方案[5,6]。症状范围同样广泛，可能包括肺部症状（如咳嗽、咳痰、咯血、呼吸困难）和体质症状（如发烧、体重减轻、疲劳），这使得疾病监测至少部分是主观的[7]。专家指南试图描述最有可能从治疗中获益的患者特征，根据以下标准定义NTM-PD：呼吸道分泌物（2次痰标本或1次经支气管镜检查所获得标本）培养到相同的NTM菌种、不能归因于其他原因疾病的放射学证据和症状[8]。NTM的治疗较严格，专家指南建议，对于既往未治疗且大环内酯类药物敏感的MAC患者治疗1年后，其连续培养阴性和成功阴转 ，这部分患者占65.7%；即使疾病得到成功根治，但仍有相当一部分患者在晚年再次感染[8-10]。更复杂的是与治疗方案相关的不良反应比例较高，导致频繁的治疗改变和停药[4，11，12]。出于这些原因，在开始NTM治疗之前，临床医生应确保对任何能解释患者其他症状的共存肺部疾病达到最佳治疗。 一个亚组的患者存在从气道分泌物分离出的NTM，但不符合NTM-PD的标准，并被认为有气道非结核性分枝杆菌(NTM-C)定植。尽管一部分NTM-C患者会继续发展为NTM-PD，但许多患者会从痰中自发清除NTM，这为仔细识别最有可能从治疗中受益的患者的重要性提供了额外的理由[5]。考虑到许多从气道分泌物中分离出的NTM患者不需要抗生素治疗，一个能预测将来从NTM-C转变为NTM-PD的生物标记物在临床上将大有用途。 胸部CT影像常用于NTM患者的常规临床诊治，但胸部CT表现是否与NTM-C转变为NTMPD的可能性更大相关尚不清楚[13，14]。在NTM-PD患者中，胸部CT上肺空洞的存在被广泛接受为具有临床意义的NTM-PD的证据。其他影像学特征，如支气管扩张和肺结节，属于NTM-PD的定义，但其大小可能不同，并在没有症状的情况下出现，与NTMC一致[8，13，15]。根据ATS/IDSA标准将患者的临床状况分为NTM-C或NTM-PD，我们试图描述并比较这些患者的影像学特征，以确定是否一些特征与上述两种分类相关。 方法 研究对象和患者纳入 我们的机构审查委员会批准了本单中心研究。我们纳入了至少从1个呼吸道样本培养出NTM的非住院成人，其从2019年8月到2020年8月在我们的肺部门诊就诊。在本次横断面分析中，我们排除了已知患有CF、目前或既往患有肺癌或既往患有NTM-PD的患者，这些患者是通过对呼吸道分泌物培养物进行消毒而治疗和治愈。 数据收集 入组时，从患者和病历中获得人口统计学和临床数据。所有患者都完成了圣乔治呼吸问卷（SGRQ），这是一项生活质量调查，其客观地对呼吸系统症状以及呼吸系统疾病对患者功能和日常生活活动的影响进行评分。SGRQ以前已针对NTM-PD患者进行了验证[16]。 群体的定义和治疗决策 基于需要使用ATS/IDSA指南启动NTM抗菌药物的需要，将患者分为NTM-PD或NTM-C[17]，该指南建议从气道分离的NTM患者在启动抗菌治疗之前应满足3个标准；1∶2次不同时间的痰标本或BALF分离出相同的NTM菌种；2：NTM疾病的影像学证据；和3：NTM引起的症状。3名主治医师(包括2名肺部疾病执业医师和1名感染性疾病执业医师)使用这些标准达成共识而做出治疗决策。符合抗生素治疗标准的患者被归类为NTM-PD，而不符合抗生素治疗标准的患者被归类为NTM-C。所有NTM-PD患者接受NTM指导的抗生素治疗。 放射学评估和支气管扩张症评分 纳入研究后3个月内所获得的最新胸部CT扫描由2名具有支气管扩张专业知识且有执照的肺科医生进行评估；两人均不知道疾病的分类。影像学评估已达成共识。所有NTM-PD患者在成像时均服用针对NTM的抗菌药物；然而，治疗方案则有所不同的，由主治医生自行决定。采用改良的Reiff评分系统对支气管扩张严重程度进行评分，该评分系统通常用于支气管扩张严重程度的影像学证据分级[18–20]。该系统以0到3的整数对每个肺叶（包括作为单个肺叶的舌叶）进行评分，特别是无支气管扩张（0）、柱状支气管扩张（1）、曲张性支气管扩张（2）和囊性支气管扩张（3）。对既往曾行肺叶切除术的患者，计算剩余5个肺叶的评分并乘以6/5。还评估了每个肺叶是否存在结节和空洞。 在横断面中最宽空洞外壁之间测量空洞大小，在横断面中从空洞外壁到内壁最厚点测量空洞壁厚度。对骨骼进行脊柱侧弯或漏斗胸评估。 统计学分析 对人口统计学、临床和胸部CT变量进行单变量分析，比较NTM-C和NTM-PD患者。在使用Shapiro-Wilk检验和视觉数据检验评估变量的测定水平（标称、序数、连续）和正态性后，进行参数（2样本t检验）或非参数统计检验（Wilcoxon秩和检验、χ2检验和Fisher精确检验）。 采用双侧统计检验，P值< 0.05被认为有统计学意义。使用IBM SPSS Statistics for Windows(version 24, released 2016, IBM Corp., Armonk, NY)进行分析。 结果 研究对象的特征 2019年8月至2020年8月期间共纳入117例患者。其中，28例（23.9%）因已知CF（n=19）、既往NTM-PD微生物学治疗史（n=8）和肺癌（n=1）而被排除在外；另外5名患者被排除在外，因为没有可供审查的CT影像。在剩下的84例患者中，27例(32.1%)被归为NTM-C，57例(67.9%)被归为NTMPD。在NTM-C患者中，19例为已知的支气管扩张患者，在常规痰培养监测中发现NTM阳性菌株; 6例患者无症状，在为非肺部目的进行的胸部影像偶然发现后，从支气管镜取样中分离出NTM；2例患者为其它非NTM肺部疾病在优化治疗后症状缓解（1例哮喘和1例间质性肺病）。 大多数患者为女性(n=74，88.1%)，中位年龄为67.5岁(27-87)。病人的人口统计学数据见表1，两组间仅有SGRQ和痰涂片的显著差异。NTM-PD患者总SGRQ评分显著高于NTM-C患者(P=0.022)。NTM-PD患者的SGRQ总分显著高于（更差）NTM-C患者（P=0.022）。使用痰涂片显微镜检查对细菌负荷进行半定量评估，NTM-PD组的痰涂片分级中位数（四分位间距）显著升高（P=0.014）。3例NTM-PD患者在纳入研究前曾行与NTM相关的肺叶切除术，均为空洞性NTM疾病的辅助治疗。 从55例患者的呼吸道分泌物中所分离的单株分枝杆菌为MAC(65.4%);从10例患者分离的单株分枝杆菌为脓肿分枝杆菌(11.9%)，从19例患者共分离MAC和脓肿分枝杆菌(22.6%)，两组间无差异。通过第1秒用力呼气容量的预测百分比来评估肺功能，两组之间没有差异。
胸部影像学特征及其比较 81/84(96.4%)例患者发生支气管扩张，两组间无差异(表2)。然而，NTM-PD患者改良的Reiff评分(评估支气管扩张的范围和影像学严重程度)高于NTM-C患者(分别为7 [9] vs. 5 [1.5]， P< 0.001)。NTM-PD患者受支气管扩张气道影响的肺叶中位数较多（6[1]NTM-PD对5[3]NTM-C，P=0.005）。NTM-PD患者囊性支气管扩张的发生率较高(17.5% NTM-PD vs. 0% NTM-C，P=0.016)，囊性支气管扩张的肺叶受累率较高(0 [2] NTM-PD vs. 0 [0] NTM-C，P=0.021)。 结节较常见，发生在所有患者中的77/84（91.7%）（表2）。NTM-PD组中含有结节的肺叶数量有增加趋势(NTM-PD组4个肺叶[5]vs NTM-C组3个肺叶[3]，P=0.068)。仅在NTM-PD组中发现空洞性疾病[27例(47.4%)NTM-PD对0例(0%)NTM-C，P<0.001]。空洞平均大小为3.13±1.58cm，其平均壁厚为0.58±0.42cm。 12例(14.3%)研究对象出现脊柱侧弯，10例(11.9%)出现漏斗胸;NTM-PD组与NTM-C组在骨骼畸形发生频率上无差异。两组患者均见到由CT影像所发现的骨骼异常，12例(14.3%)受试者存在脊柱侧弯，10例(11.9%)存在漏斗胸，两组间无差异。NTM-C和NTM-PD患者的代表性影像见图1所示。
图1. A，NTM-C患者典型的CT图像。轻度柱状支气管扩张累及右中下叶及左下叶，以及相应肺叶的结节受累(Reiff评分3)。B，NTM-PD患者典型的CT图像，特征为右肺上叶2个空洞和其他所有肺叶的弥漫性柱状支气管扩张(Reiff评分8分)。大小不同的结节累及所有肺叶。  讨论 NTM-PD的定义包括有与疾病相一致的影像学表现，但这是最低要求，并且没有确定与症状相关的疾病范围或开始治疗的推荐[17,21]。从文献中可以清楚地看出，空洞性疾病是疾病进展的表现，需要更深入的治疗方案，我们队列中有这一发现的每个人都被归类为NTM-PD [8]。作为治疗方案的一部分，辅助手术切除可用于仔细选择的空洞性疾病患者。空洞的特征，包括最大空洞壁厚度、空洞数量、双侧或同侧多叶伴有空洞，空洞的位置（完全的实质内与胸膜受累）可能具有额外的预后意义，因为其与治疗结果有关，有必要对这些潜在的生物标志物进行进一步研究，并可能有助于提高识别手术适应症患者。 尽管其他放射学检查结果（如支气管扩张症或结节）没有明确的最低阈值，但我们的研究结果表明，至少在我们的中心，这些观察结果的范围与NTM-C和NTM-PD的鉴别诊断存在关联。例如，支气管扩张是两组中几乎普遍发生的常见表现。然而，在支气管扩张疾病的范围方面，两组之间存在差异，NTM-PD与NTM-C相比，其出现更多受累肺叶和更晚期的支气管扩张，包括囊性支气管扩张。使用改良Reiff评分来量化支气管扩张的严重程度进一步支持了这一点，NTM-PD的评分明显高于NTM-C患者。出于这些原因，临床医生可能会将这些影像学特征视为未来转变为NTM-PD的风险标志，但由于支气管扩张是一种不可逆的气道病理形式，即使采用有效的治疗方案，也不会出现支气管扩张的消退。 结节是NTM肺部感染的另一个常见影像学特征，在我们的NTMPD和NTM-C队列中发生率相似。然而，NTM-C与NTM-PD相比，其患者的广泛性受累较少(即受累叶数目较少)。患者胸部影像的结节数目较多，这使得其成为不切实际的生物标志物，因此在这项研究中没有对其测量。人工智能的未来发展和深度学习计算机辅助系统的使用可能允许对CT影像进行下一代评估，并可能包括结节计数和结节总体积，并可能为疾病进展的监测提供额外的见解。 这项研究有几个关键的局限性。首先，两个队列中几乎所有患者都患有支气管扩张症，因此在不出现空洞的情况下我们无法评估支气管扩张症作为疾病进展的预测因素。这是因为在两组中几乎所有患者都存在支气管扩张症。然而，考虑到支气管扩张在两个队列中发生率均很高，为了预测病程，可能需要更多关于支气管扩张表现的细节，例如使用改良的Reiff评分来量化支气管扩张的严重程度。 理想的生物标志物将为临床医生提供预测从NTM-C转变为NTM-PD的预后工具；然而，该横断面分析没有观察纵向变化来评估个体水平的影像学变化是否与从NTM-C到NTM-PD的分类转变时同时发生。为了减少使用横断面方法的局限性，我们利用专家共识指南决定启动NTM治疗，将患者分为具有临床意义的亚组[8,17]。在NTM-PD队列中，SGRQ评分显著较高(较重症状)，提示症状是诊断的关键部分，表明这种二分法是成功的。因此，尽管本研究中所见到的NTM-C和NTM-PD影像学差异不能用于预测从一个队列转变为另一个队列，但事实是NTM-PD患者具有更严重的影像学特征，表明这些特征可能作为临床决策的生物标志物，需要进一步纵向评估这些生物标志物来证实。 一个另外的限制包括在NTM-PD队列中，存在患者既往接受过不同时间的治疗。目前尚不清楚既往治疗的持续时间是否会影响到胸部CT上所发现的影像学表现和所报告的生活质量评分。因此，目前尚不清楚治疗效果是否会减少两组之间的任何差异，或者是否需要延长治疗只是更严重疾病和可能更严重的影像学受累的简单迹象。未来的纵向放射影像学评估有助于回答这些问题。 总之，在我们中心所看到的NTM-C和NTM-PD患者之间存在影像学差异。主要差异在于通过改良Reiff评分和空洞来判断支气管扩张的范围和严重程度。我们的发现应该激励未来的纵向研究，包括以预先设定的系统间隔复查胸部影像检查，以进一步了解NTM-PD的自然史以及胸部影像作为NTM-PD生物标志物的潜在作用。 作者：马志明 广州市胸科医院 |
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