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1、妇科肿瘤概况 常见的妇科肿瘤为卵巢癌（23%）、子宫内膜癌（29%）、宫颈癌（44%）、外阴癌和阴道癌（4%），2010-2020年期间，共有6种药物获得FDA批准，用于17种适应症，包括12种卵巢癌适应症，2种宫颈癌适应症，1种子宫内膜癌适应症和2种泛瘤种适应症。
2、卵巢癌概况 卵巢癌死亡率居女性恶性肿瘤第5位，卵巢癌初诊大于70%为转移性患者，其中远端转移患者的5年生存期仅30%，我国卵巢癌病死率位于女性生殖道恶性肿瘤之首。 3、卵巢癌的诊疗路径 疑似卵巢癌的患者会做以下检查，包括：①盆腔、腹部体格检查、②影像学检查：经阴道/经腹超声、盆腹腔CT、盆腹腔MRI、PET-CT、胸部X线检查；③细胞学和组织病理学检查（金标准）：腹腔积液或胸腔积液细胞学检查，细针穿刺检查；④相关肿瘤标志物：CA125、HE4、ROMA指数、CA19-9、CEA、AFP、β-hCG、LDH、抑制素；⑤家族史调查：母亲/姐妹的卵巢癌、乳腺癌病史。 对于希望保留生育功能的年轻患者，ⅠA期、ⅠC期卵巢上皮癌（低级别浆液性癌）、G1子宫内膜样癌，进行患侧附件切除和全面分期手术，ⅠB期进行双侧附件切除（保留子宫）和全面分期手术。对于不需要保留生育功能的患者，ⅠA-ⅡA期进行全子宫双侧附件切除和全面分期手术，≥ⅡB期时，进行肿瘤细胞减灭术，或当Ⅲ-Ⅳ期，可行新辅助化疗后间隔肿瘤细胞减灭术。新辅助化疗3-4疗程后疾病缓解者即行IDS（间隔肿瘤细胞减灭术），IDS后至少再继续化疗3疗程，IDS前后总疗程术至少6疗程。术前4-6周需停止贝伐珠单抗的应用。贝伐珠单抗在化疗期间和化疗同步应用，如有效，在化疗结束周单药维持治疗。 另外，术后行肿瘤分子生物学分析，进行胚系和体细胞BRCA1/2和HRD检测、子宫内膜样腺癌行MSI/MMR检测（MLH1、MSH2、MSH6、PMS2免疫组化检测）、TMB检测从而进行靶向和免疫治疗。 4、卵巢癌组织学分型和突变基因 卵巢癌分为上皮性癌（80%）、恶性生殖细胞肿瘤（10%）和性索间质肿瘤（5%）。 上皮性卵巢癌分为浆液性癌（>80%）、子宫内膜样癌（10%）、透明细胞癌（5%-10%）、黏液性癌（2.4%-3%）和其他类型。其中浆液性癌分为高级别浆液性癌HGSC（>70%）和低级别浆液性癌LGSC（10%）。 高级别浆液性癌常见的IHC标记为P53突变型, WT1+, Pax8+, Ki67高表达，常见突变基因为TP53, BRCA1/2，高拷贝数变异。低级别浆液性癌常见IHC标记为P53野生型, WT1+, Pax8+, Ki67低表达，常见基因突变为BRAF, KRAS,低拷贝数变异。 5、遗传性乳腺癌—卵巢癌综合征HBOC 遗传性肿瘤综合征（hereditary cancer syndrome）是指因1 个或多个基因存在遗传性致病性突变使某个或多个器官系统肿瘤发生风险增加的一种综合征，占所有肿瘤发生人数的5%～10%，往往具有早发性肿瘤家族史的临床特点。 常见的遗传性妇科肿瘤包括遗传性乳腺癌—卵巢癌综合征（hereditary breastand ovarian cancer，HBOC）、林奇综合征（Lynch syndromes，LS）和Peutz-Jeghers 综合征（Peutz-Jeghers syndromes，PJS）。 HBOC与抑癌基因致病性突变有关，大多数HBOC为BRCA1 和BRCA2 基因的胚系突变，约5%乳腺癌和10%-25%卵巢癌由HBOC所致。BRCA1和BRCA2致病性突变携带者，40岁后卵巢癌患病风险逐渐增加，50岁时卵巢癌发病风险达到20%和3%。70岁以下的BRCA1、BRCA2 突变携带者，卵巢癌患病风险分别为39%~46%和10%~27%。国际BRCA基因调查协作组（CIMBA）联合国际55个研究中心进行流行病学调查，发现超过60%的BRCA1/2胚系突变携带者罹患乳腺癌和卵巢癌。 NCCN/SGO等指南都推荐卵巢癌患者在确诊时进行BRCA筛查，Sanger 测序是检测BRCA1/2基因点突变和小片段插入/缺失的传统技术，现在一般用于二代测序检测结果的验证或检测，因为散发的致病突变没有热点，传统方法无法覆盖。多重连接依赖性探针扩增MLPA常用于BRCA1/2基因大片段重排LGR的检测。 6、卵巢癌靶向治疗标志物 卵巢癌的靶向治疗主要包括以下标志物：①胚系BRCA、BRCA2、HRD：遗传易感筛查铂敏感获益，PARPi适应症，奥拉帕利、尼拉帕利、卢卡帕尼；②体系sBRCA1、sBRCA2、HRD：铂敏感获益，PARPi适应症，奥拉帕利、尼拉帕利、卢卡帕尼；③VEGF高表达：贝伐珠单抗，帕唑帕尼、阿帕替尼；④TP53突变（98%）：HGSC中突变比例高达98%，WEE1抑制剂，Adavosertib(AZD1775)；⑤PTEN突变（4-7%）：奥拉帕利+Capivasertib、尼拉帕利+卡铂、Talazoparib；⑥PIK3CA突变（2-40%）：AKT抑制剂，ARQ751、PI3K抑制剂（BC）、Alpelisib；⑦BRAF V600E(约2%)：MEK抑制剂，曲美替尼、比美替尼达拉非尼、维莫非尼；⑧CDKN2A缺失、突变（约5%）：PARPi，尼拉帕尼+卡铂+CDK4/6i、帕博西尼；⑨RB1缺失（约4.5%）：CHK1i，Prexasertib；⑩NTRK融合（＜1%）：NTRKi，拉罗替尼、恩曲替尼。 7、卵巢癌治疗模式 临床卵巢癌之前的治疗模式是手术→化疗→等待，目前治疗模式为减瘤术→辅助治疗→一线维持（PARP抑制剂）→复发治疗（PARP抑制剂/NTRK融合基因抑制剂）→二线维持。 8、HRD是卵巢癌PARPi治疗获益的重要标志物 2020年5月8日，FDA批准奥拉帕利联合贝伐珠单抗用于HRD阳性卵巢癌人群一线维持治疗。2019年10月23日，FDA批准尼拉帕利用于治疗已接受过≥3种化疗方案的晚期卵巢癌，输卵管癌或原发性腹膜癌患者，并且这些癌症均为同源重组缺陷症（HRD）阳性。2022年9月14日，NMPA批准奥拉帕利联合贝伐珠单抗用于同源重组修复缺陷（HRD）阳性的晚期上皮性卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌成人患者在一线含铂化疗联合贝伐珠单抗治疗达到完全缓解或部分缓解后的维持治疗。 HRD评分基于基因组不稳定性的3项指标：①杂合性缺失(LOH)：大于15MB且小于整个染色体长度、发生杂合性缺失的片段数目。②端粒等位基因不平衡(TAI) ：从端粒起始，不超过着丝粒，发生等位基因拷贝数不一致的染色体片段数目。③大片段颠换(LST)：大于10Mb、引起拷贝数变化的染色体大片段插入和缺失。HRD score=LOH+TAI+LST。HRD的定义：①HRD+: BRCA1/2有害突变和/或HRD score≥30；②HRD-: 无BRCA1/2有害突变且HRD score<30。
9、NCCN指南推荐卵巢癌的治疗 9.1 一线维持治疗 ①尼拉帕利：BRCA1/2 胚系变异/体系变异或者BRAC野生型及状态未知或者HRD阳性/阴性均可考虑；②奥拉帕利联合贝伐：BRCA1/2 胚系变异/体系变异或者BRCA野生型及状态未知且HRD阳性；③奥拉帕利：BRCA1/2 胚系变异/体系变异。 9.2 铂敏感复发的治疗 包括尼拉帕利：BRCA1/2 胚系变异/体系变异或者HRD阳性；奥拉帕利：BRCA1/2 胚系变异；卢卡帕利：BRCA1/2 胚系变异/体系变异；临床研究：尼拉帕利+贝伐；临床研究：帕唑帕利；Dostarlimab-gxly：MSI-H或dMMR；帕博利珠单抗：MSI-H或dMMR，TMB-H；恩曲替尼/拉罗替尼：NTRK融合基因阳性；曲美替尼：BRAFV600E；临床研究：比美替尼。
9.3铂耐药复发的治疗 包括尼拉帕利：BRCA1/2 胚系变异/体系变异或者HRD阳性；奥拉帕利：BRCA1/2 胚系变异；卢卡帕利：BRCA1/2 胚系变异/体系变异；临床研究：帕唑帕利；恩曲替尼/拉罗替尼：NTRK融合基因阳性；曲美替尼：BRAFV600E；临床研究：比美替尼；Dostarlimab-gxly：MSI-H或dMMR；帕博利珠单抗：MSI-H或dMMR，TMB-H。 |
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