GFS2023 | 从个体到人群，多组学数据助力疾病遗传研究与临床应用转化

基因测序技术的革新为整个人类发展、人类健康带来了诸多影响。组学也正朝着如何更好地解析科学难题、解决临床疑难杂症等方向发展，为更多研究领域带来新的发展契机。

2023年8月2日-4日，中国科学院北京基因组研究所（国家生物信息中心）和中国遗传学会共同举办的2023年度GPB组学与生物信息学前沿研讨会（GPB Omics & Bioinformatics Frontiers Symposium 2023，简称GFS2023）在北京顺利召开。会议第二日，华大智造专场“第三届大人群基因组研究鼎峰论坛”成功召开，聚焦“组学大数据与生物医药”专题，来自国内外各大科研院所和产业界的专家共聚一堂，进行了精彩的报告分享和多维度的学术讨论，为参会同道带来了一场学术盛宴，也为现场的同行们提供了面对面交流和学习的机会。

 召集人

刘琬璐  研究员

浙江大学

章   张  研究员

中国科学院北京基因组研究所（国家生物信息中心）

邢   毅  教授

美国费城儿童医院和宾夕法尼亚大学

MGI华大智造

开场致辞

杨焕明院士

中国科学院院士、华大集团联合创始人

会议伊始，中国科学院院士、华大集团联合创始人杨焕明作开场致辞。杨院士表示，国际基因组学的发展对生命科学领域进步有着巨大的推动作用。近年来，中国的基因组技术，包括硬件和软件都有了世界级的重大发展。华大智造不断研发，大幅降低测序成本，从各方面持续升级测序平台的同时，还参与支持了全球数十个大基因组项目。

在“基因科技造福人类”照进现实的同时，我们也迎来了更大的挑战和机遇，这需要我们更好地发扬大人群基因组研究的优势。对于组学大数据，如何更好地挖掘，如何更好地向临床转化，为人民健康作出贡献？如果赋能生物医药产业，如何将各种技术用于临床，并更生动地结合，更有效率地发展？这是挑战最多，也是机会最多的时代，希望领域内的专家同行能够进一步合作，不断推动领域内的良性循环发展。预祝本次会议圆满成功，祝我国生物学和其他行业一样能够高质量发展。

特邀报告

付巧妹 研究员

中国科学院古脊椎动物与古人类研究所

报告题目：Insights into the East Asian population history over the past 100,000 years through ancient genomes 

付巧妹研究员分享了古DNA的基因交流和扩散方面取得的研究成果和技术创新，重点介绍了今年3月在Science Advances发表的针对青藏高原自5,100年以来不同区域古人群的遗传特征及交流历史的深度研究成果。付巧妹团队通过模拟计算发现，西藏人群主要遗传成分与东亚的北方人群相关，同时内部又存在差异，根据这些差异可以将西藏人群划分为南部、中部、北部区域人群，其中中部和南部的关联性更大。针对南部人群的分析显示，随着时间的变化，晚期人群的遗传成分一直与早期人群相关，并发现吐蕃王朝的扩张在那曲地区留下了明显的遗传影响。此外，近一千年来，西藏人群离东部越远携带的东亚人群遗传成分越低，而在此前并没有这种变化。

邀请报告

汪思佳 研究员

中国科学院上海营养与健康研究所

报告题目：The genetic basis and pleiotropic nature of human physical traits

汪思佳研究员主导的课题组在全国各地累计采集了超3万例样本，在处理样本、量化体质特征之后从遗传与发育、遗传与进化、遗传与环境三方面，针对体质特征与遗传、环境的关系展开了系统的研究。汪思佳研究员表示，其中非常重要的体质特征研究是“一因多效性”。看似无关的表型之间其实存在关联，例如东亚人的一个位点影响了东亚人非常多的特征，且“一因多效性”也可以应用于疾病领域，用以研究某一突变基因对多个疾病的影响，这也为体质特征遗传病多效性研究提供了重要的理论基础。

蒋慧 研究员

华大智造首席运营官

报告题目：Multi-omics technologies and platforms for population genome 

未来，贯穿多组学的生物技术在人们的生产、生活、健康中将起到越来越重要的作用，多组学研究需要核心工具和平台的支撑。蒋慧表示，核心工具简而言之就是需要完成多组学生物信息的“读、写、存”，其中最关键的就是测序技术。蒋慧分享了华大智造在底层技术端的突破和创新，以及在大人群基因组和其他多组学应用领域的最新进展。

据介绍，目前，华大智造基于DNBSEQ测序技术搭建的T系列超高通量测序平台，已经在全球范围内支撑多个国家级别基因组项目落地，包括阿联酋启动的全球首个“全民基因组计划”、印度尼西亚首个“国家基因组计划”、和“泰国基因组学综合行动计划”等。在国内，华大智造DNBSEQ测序平台为两个万人级别的队列研究提供了工具支撑，分别为“中国代谢解析计划（China Metabolic Analytics Project，ChinaMAP）”和全球首个“万人缺血性卒中队列全基因组研究”并建立了多组学平台STROMICS，相关研究成果已分别发表在Cell Research和Cell Discovery期刊上。

同时，华大智造还为华西医院牵头的罕见病队列研究提供平台支持，该研究计划使用全基因组和靶向测序对10万名罕见病患者和2万名自然人群建立参比基因组数据库，为罕见病精准诊疗提供依据，预计到2029年组建一个整合了多组学数据的精准医学网络。蒋慧表示：“华大智造平台非常愿意支持多组学队列研究等宏伟的蓝图计划，能够帮助人类未来更好地进行各类疾病的管控。”

此外，自成立以来，华大智造始终关注微生物与人类健康疾病的关联研究。“百万微生态”国际合作计划（MMHP）于2019年10月启动，以构建全球最大的人体微生物组数据库。蒋慧介绍到，该计划目前已完成6万例样本的测序，这些样本均基于华大智造测序平台完成，并将继续推动在国内开展40万例包括肠道、口腔、皮肤等组织样本的微生物宏基因组测序分析。

蒋慧最后表示：“基于此前参与支持大人群项目积累的大量经验，我们希望从全自动测序平台、多组学数据产出和数据挖掘工具等方面持续推动科学发现，帮助研究者进一步构建完整的多组学图谱，以更好地研究多种疾病的发生机制和干预手段，助力全民的健康管理。”

顾正龙 教授

粤港澳大湾区精准医学研究院

报告题目：Mitochondrial DNA mutation and disease: young and old 

作为具有独立基因组DNA的半自主细胞器，线粒体是包含人类在内的几乎所有真核生命的能量代谢中枢。顾正龙教授分析了线粒体基因突变与衰老的关系。他指出，在年轻到衰老的过程中，线粒体的功能下降并导致细胞能量代谢稳态失衡，进而促进衰老及相关疾病的进程，但线粒体下降的原因目前尚不明确。顾正龙研究团队对健康老年个体的B淋巴细胞及单核细胞进行了单细胞mtDNA深度测序，首次揭示老年个体体细胞中mtDNA突变具有远高于预期的高频性、有害性及异质性，为衰老过程中线粒体功能下降提供了新的机制解释，该研究成果已在PNAS发表。

叶幼琼 研究员

上海交通大学

报告题目：Constructing a tumor high-precision spatial analysis system to reveal the immune-barrier boundary determining immunotherapy efficacy 

叶幼琼课题组长期致力于肿瘤边界微环境的研究分析，利用单细胞测序、空间转录组学和HE染色病理图片等多尺度数据构建肿瘤边界微环境分析系统。据叶幼琼研究员介绍，该工具能够解决多个问题，包括：一是区分肿瘤和边界区域以及正常区域的位置，主要通过空间的转入组数据；二是通过数据的区分对肿瘤的空间进行分析，解析空间位置上不同细胞的组成；三是对不同类型细胞的表达图谱进行重构。并通过该工具解析肿瘤免疫治疗的空间转录本队列，发现揭示了肿瘤免疫屏障的空间结构，阻滞了细胞毒性T淋巴细胞去浸润肿瘤核心，从而抑制ICB治疗效果。可以通过破坏TIB结构和增加细胞毒性T淋巴细胞浸润，进而增强PD-1 治疗疗效，该成果为针对肿瘤空间TIB的新型靶向治疗提供新策略。

刘琬璐 研究员

浙江大学

报告题目：Disease-associated human TCR characterization by deep learning framework TCR-DeepInsight 

T细胞受体（TCR）是T细胞表面负责特异性识别与MHC（主要组织相容性复合体）结合的抗原肽的蛋白，使得T淋巴细胞通过信号转导被激活，启动免疫应答。刘琬璐研究员分享了其团队用深度学习分析T细胞受体的研究进展。她认为，T细胞、B细胞的特异性挖掘和精确刻划是大数据的问题，未来AI+单细胞测序技术有望更快地明确免疫机制，鉴定个人的RCR库，识别更多的外源抗原，让患者获得精准免疫治疗。

章张 研究员

中国科学院北京基因组研究所（国家生物信息中心）

报告题目：CNCB-NGDC database resources: from deposition to integration to translation 

国家基因组科学数据中心（National Genomics Data Center ，NGDC）是以中国科学院北京基因组研究所作为依托单位，联合中国科学院生物物理研究所和中国科学院上海营养与健康研究所共同建设。章张详细介绍了该中心的建设历程、定位，以及已建立的数据资源体系，包括组学原始数据归档库、基因表达数据库、基因组变异库、基因序列库等、生物样本库等。章张研究员表示：“未来，NGDC将持续发力积累数据资源，不仅是建设数据库，还会开发相应的工序和标准，在方法和技术上全领域纵深发展，包括但不限于算法、实验方法、理论创新等。”

特邀报告

柴睿超 副教授

北京市神经外科研究所

报告题目：Advances in molecular pathology and targeted therapies for gliomas: insights from the Chinese Glioma Genome Atlas 

多组学大数据已经和临床日常的诊断工作息息相关。此外，多组学不仅对于临床诊断有重要意义，并催生了多种靶向治疗，对大脑和脊髓肿瘤而言更是至关重要。报告中，柴睿超副教授代表北京市神经外科研究所江涛教授团队分享了生物学工具和多组学数据在胶质瘤诊断和治疗中的应用。目前，胶质瘤的精确诊断主要依赖于组织学和多组学检测，经过多层次诊断完成最终的分类。但现在临床应用的胶质瘤分类指南主要基于欧美人群的分子指标，我们仍需建立中国人自己的胶质瘤分类标准。为此，江涛团队绘制了中国胶质瘤基因组图谱（CGGA）。目前，CGGA数据库中的病例约12000例，> 2000份WGS/WES/RNA-seq/DNA甲基化样本，最长的患者随访十年以上。最后，柴睿超副教授简要介绍了基于CGGA数据库的代表性成果。他认为，要想改善胶质瘤的精准治疗，需要多学科交叉共同协作，助力胶质瘤的分子诊断。

邀请报告

窦岩梅 研究员

西湖大学

报告题目：Decoding human development and non-cancer diseases by mosaic mutations 

窦岩梅研究员分享了嵌合突变与人类发育、非癌症疾病关联。基因突变本身是自然选择和演化的一部分，基因突变会增加群体的遗传多样性，但同时也增加了有害突变积累的几率。对于低频的有害突变，往往难以检测到。但随着测序水平提升，测序成本的降低，测序深度越来越深，人们发现了疾病与基因突变越来越多的关联，但是实际上对于嵌合突变因果关系的表征并不多。利用基因突变研究个体的发育过程也是突变一个非常重要的应用方面，窦岩梅团队定义了嵌合突变在早期卵裂过程中的基本特征，利用嵌合突变分析了人类发育过程，并尝试探索了嵌合突变与疾病之间的关系。

陈默 研究员

清华大学

报告题目：A temporal control of transcriptional program that distinguishes malignancy from tissue regeneration

胰腺癌被称为“癌症之王”，患者的五年存活率极差。除了大部分患者发现晚只有手术没有其他治疗方法外，主要的原因是胰腺癌的早期诊断困难。胰腺导管腺癌（PDAC）是一种恶性程度最高的胰腺癌。研究显示，PDAC的形成始于腺泡至导管化生（ADM），这是急性胰腺炎的标志，其次是胰腺上皮内瘤变（PanIN），大多数PDAC的前驱病变。炎症促进了胰腺表观遗传可塑性和Kras驱动的肿瘤发生。陈默研究员针对我们能在染色质水平上区分良性程序和恶性程序吗？肿瘤发生过程中是什么控制了染色质重塑？等关键问题进行了深入探究，鉴定了必要的染色质重塑子，并对其生物学特征进行了分析。

沈慧 教授

美国范安德尔研究所

报告题目：New single-cell tools for studying cancer 'epigenetics'

沈慧教授介绍道，卵巢癌有多个类型，包括CCOC和ENOC。但为什么由同种细胞类型演变的两种亚型会有明显的区别？已有研究显示，这两种亚型具有共同的基因突变，所有这些突变都存在于前驱子宫内膜异位症病变中，不太可能直接导致转化。因此，这一定是表观遗传学的影响。沈慧教授介绍了一种研究癌症“表观遗传学”的新单细胞工具STORM-seq。这是一种可在单细胞中进行整体水平总RNA测序的新配对末端链方案，具有性能稳健，1天内即可构建文库，生物信息分析简便，索引灵活等优势。

邢毅 教授

美国费城儿童医院和宾夕法尼亚大学

报告题目：Long-read strategies to study the human transcriptome

过去十余年间，RNA-seq已经成为生命科学研究最主要的工具之一。传统RNA-seq可以揭示细胞特异性转录异构体，但这种测序方法有一个很大的缺陷，即过于碎片化，分析困难。在此次报告中，邢毅教授分享了人类转录组的长读长测序策略。他提到，长读长RNA-seq是一种革命性的转录组分析技术，但该技术仍存在两大挑战，即错误率较高，通量较低。为此，邢毅教授团队已开发不同的工具和算法，旨在克服长读长RNA-seq的主要障碍，并展示了其创新的生物医学应用。邢毅教授详细介绍了其团队开发的一种计算工具ESPRESSO，能够从容易出错的长读长序列中稳健地发现和定量转录异构体；以及一种多功能和低成本的靶向长读长RNA-seq方法：TEQUILA-seq。

陈晨 教授

首都医科大学附属北京世纪坛医院

报告题目：Enhanced understanding on intra-host evolution of pathogens

陈晨教授指出，病原研究中最大的挑战在于如何宿主内判断是新病原还是进化的病原。解决挑战的根本问题在于如何需要获得完整的基因组特征，从深层次上开展系统的研究。随着病原基因组学和生物信息学算法的发展，我们可以针对宿主个体内病原变异的异质性开展研究，明确病原微生物变异在个体内由低丰度到高丰度发生、累积、筛选和传播过程，以推动病原遗传变异、感染与免疫基本理论的重新构建。“新冠病毒大队列人群研究推动了宿主内病原变异的研究，帮助人们重新理解了疾病对病原不同突变选择的过程。”

此外，陈晨教授在报告中表示，希望能够与华大智造共同推动MMHP项目落地，进一步加深对不同对感染模式下病原菌群的认知，并明确感染过程中的各种病原间的相互作用机制。

论坛结语

近年来，随着测序技术的飞速发展，大规模人群队列的基因组学和多组学大数据正在重大慢病、肿瘤和遗传病的预防、诊断和新药研发中发挥引领作用，深入挖掘了“从个体到人群”、从“序列到序列”的奥秘，推动了个体化精准健康管理和疾病诊疗的变革。本次论坛的召开提供了大量思路和经验，将促进更多学术交流与产业合作，推动相关研究迈向更高层次、更高水平，助力群体遗传知识发展、疾病遗传研究与临床应用转化，让基因科技进一步造福人类生命健康。

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