《癌细胞》：上海第十人民医院团队发现甲硫氨酸限制饮食可助力抗肿瘤免疫应答！

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以营养干预手段来抗癌，最近几年还真吸引到了不少关注，比如热量限制或生酮饮食，可能让癌细胞因为断掉关键营养物被“饿死”，还有一些营养干预策略则能从不同角度，对抗肿瘤免疫应答起到调节作用。

近期，同济大学附属上海市第十人民医院王平教授团队在Cancer Cell上发表的一项最新研究，就揭示了以甲硫氨酸限制（MR）作为营养干预策略，助力抗癌的表观遗传策略：MR可通过影响环鸟苷酸-腺苷酸合成酶（cGAS）甲基化，增强cGAS调控的抗肿瘤免疫应答，实现对放疗和免疫治疗的增效[1]。

论文首页截图

科学界对MR作用的研究从上世纪90年代就开始了，在证实MR可以延长多种动物乃至人类的寿命后，科研探索又逐渐拓宽到其它领域，抗癌当然也不例外[2-3]。既往研究认为，甲硫氨酸可参与对癌细胞意义重大的细胞内甲基化反应，因此许多癌细胞存在“甲硫氨酸依赖性”，MR就会让它们非常难熬[4]。

而此次王平教授团队研究的切入点，则是探索限制甲硫氨酸对cGAS甲基化水平和活性是否会有影响，毕竟cGAS-STING通路对抗肿瘤免疫应答有着深远的影响，借助甲硫氨酸精准调节cGAS，也许会解锁许多全新的可能性。

研究者们首先评估了各种氨基酸对cGAS-STING通路活性的影响，在全氨基酸缺乏的培养基中，癌细胞内的cGAS-STING通路激活水平更高，而只有专门补充甲硫氨酸，才能通过限制cGAS的活性，抑制cGAS-STING通路激活。

甲硫氨酸对cGAS-STING通路活性的影响

限制甲硫氨酸的作用也很快被证实：对小鼠喂食MR饮食可有效增强放疗对野生型肿瘤的杀伤力，但这种增效对Cgas缺陷型肿瘤不成立，且MR饮食还可改善CD4/CD8阳性T细胞，以及树突状细胞、巨噬细胞等关键免疫细胞对肿瘤的浸润。

限制甲硫氨酸饮食可改善放疗效果

进一步实验显示，限制甲硫氨酸摄入可显著降低癌细胞内的S-腺苷甲硫氨酸（SAM）水平，而SAM调节的cGAS关键位点（hK362和mK350）甲基化，则可通过促进UHRF1依赖性的cGAS染色质栓系（chromatin tethering），对cGAS活性起调控作用，主要负责催化这一过程的则是组蛋白甲基化酶SUV39H1。

换句话说，抑制甲硫氨酸摄取或抑制SUV39H1活性，就能降低cGAS的甲基化修饰，使它脱离染色质束缚并进入细胞质，这样就能增强抗肿瘤免疫应答，实验显示在敲除SUV39H1或Cgas表达后，小鼠体内的肿瘤生长明显更慢，免疫细胞浸润状态有所改善，放疗和PD-1抑制剂的抑癌作用也更为显著。

敲除SUV39H1或Cgas实现的协同增效

来自癌症基因组图谱计划（TCGA）等数据库的资料则显示，SUV39H1在多种实体肿瘤中存在高表达，且与患者生存和肿瘤免疫细胞浸润呈负相关，肿瘤组织内还同时存在cGAS的高度甲基化，意味着cGAS无法脱离束缚、增强抗肿瘤免疫，cGAS甲基化水平较高也与结直肠癌患者的不良预后有关。

cGAS甲基化升高与肠癌患者预后不良有关

值得一提的是，研究团队还发现在结直肠癌中，cGAS甲基化水平与KRAS/NRAS基因共突变，以及错配修复蛋白（MMR）和微卫星不稳定性（MSI）水平相关，特别是cGAS甲基化水平较低与MSI-H高度相关，而MSI-H是当前肠癌免疫治疗的重要标志物，因此靶向cGAS再联合免疫治疗和放疗，很可能会打出“暴击”。

当然了，到底应该如何安全、顺利地限制癌症患者的甲硫氨酸摄入，或是开发靶向SUV39H1或Cgas的药物，还需要开展许多探索，但本次研究确实提出了全新的治疗可能性，期待后续的转化研究吧。

参考文献：

[1]Fang L, Hao Y, Yu H, et al. Methionine restriction promotes cGAS activation and chromatin untethering through demethylation to enhance antitumor immunity[J]. Cancer Cell, 2023, 41(6): 1118-1133.

[2]Fang H, Stone K P, Forney L A, et al. Implementation of dietary methionine restriction using casein after selective, oxidative deletion of methionine[J]. Iscience, 2021, 24(5): 102470.

[3]鲁嫚嫚, 钱静, 杨玉辉, 等. 蛋氨酸限制饮食的健康益处及其实现策略研究进展[J]. 食品科学, 2023, 44(11): 367-378.

[4]Kaiser P. Methionine dependence of cancer[J]. Biomolecules, 2020, 10(4): 568.

本文作者丨谭硕