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肺癌是最常见的恶性肿瘤之一，全球每年新发肺癌病例数约 160 万，因肺癌导致的死亡患者每年约 140 万，其中非小细胞肺癌（NSCLC）占肺癌总数的 80%-85%。 EGFR（表皮生长因子受体）基因的突变是肺癌突变中最常见的，是肺癌治疗的主要靶点之一，抑制 EGFR 的突变，能够阻断 EGFR 信号通路，从而抑制肿瘤细胞的增殖、转移并促进细胞发生凋亡。 但是随着抑制剂的使用，相关耐药性开始出现，初始 EGFR 突变为 Del19 的患者更有可能出现 T790M 缺失，初始EGFR突变为L858R的患者更有可能出现C797S突变，即 L858R/T790M/C797S 三重突变。 第一代 EGFR-TKI 代表药物有阿斯利康的吉非替尼（Gefltinib）、罗氏的厄洛替尼（Erlotinib）、贝达药业的埃克替尼（Icotinib）。第一代 EGFR 酪氨酸激酶可逆性抑制剂，属于苯胺基喹唑啉类，可竞争性地抑制 ATP 与 EGFR 酪氨酸激酶活化区域位点的结合，从而阻断下游的蛋白激酶 B（PKB/AKT）、STAT 通路和丝裂原活化蛋白激酶（MAKP）激活途径，阻断参与肿瘤生长与转移的 EGFR 信号转导通路。采用第一代 EGFR-TKI 治疗后的大部分肺癌患者会在治疗后 1 年左右出现耐药，T790M 突变出现在约 49%~63% 获得性耐药患者的组织标本中，被认为是第一代 TKI 耐药的最主要原因。 第二代 EGFR-TKI 与第一代不同的是其与酪氨酸激酶活化区域的结合是不可逆的，同时也是泛 HER 抑制剂，可以同时抑制 EGFR、HER-2 和 HER-4 三种受体磷酸化及其后续的激酶活性。与第一代 TKI 相比，第二代 TKI 具有作用靶点多，不良反应强的特点，这也奠定了其临床获益比第一代 TKI 更显著的大趋势，同时也面临患者耐受性差的难题。代表药物有勃林格殷格翰的阿法替尼（Afatinib）、辉瑞的达可替尼（Dacomitinib）。 第三代 EGFR-TKI 主要通过与酪氨酸激酶结合域 Cys797 形成共价键结合而抑制信号通路的传导，避开 T790M。第三代 TKIs 克服了 T790M 突变导致的耐药性且耐受性良好。代表药物有阿斯利康的奥希替尼（Osimertinib）、豪森药业的阿美替尼（Almonertinib）、艾森医药的艾维替尼（Avitinib）、艾力斯医药的伏美替尼（Furmonertinib）。 目前已涌现出了第四代 EGFR 抑制剂，例如正大天晴的第四代 EGFR 抑制剂 TQB3804 已正在中国晚期恶性肿瘤患者中开展剂量递增及扩展的临床研究。
图1 EGFR抑制剂市场 第四代药物开发以针对 C797S、T790M、L858R、Del19 等多种耐药突变。在研药物进入临床的有 BLU-945、BLU-701、TQB3804、BBT-176、BPI-361175、HS-10375、WJ-13404，其它还有 EAI045、JBJ-04-125-02、JBJ-09-063、CH7233163、H002、QLH11811、、HJM-561、ES-072、JIN-A02、BI-4020。
图2 EGFR抑制剂的发展以应对不同的突变 先前的研究表明，C797S 突变是奥希替尼等三代 EGFR 抑制剂耐药的主要原因。在 2016 年的一篇 Nature 文章中报道了一种能够克服奥希替尼 C797S 耐药的药物 EAI045（全球第一个 EGFR 第四代抑制剂），EAI045 是一种变构抑制剂，与 EGFR 单抗药物单抗联用后，在 L858R/T790M/C797S 突变的小鼠体内药效模型中显示较好的肿瘤抑制效果，但该化合物未能进入临床，后来研究者在 EAI045 的基础上经过优化开发了 JBJ-04-125-02，并进一步优化得到了 JBJ-09-063。另外，2017 年 Nature communication 一篇文章报道，Brigatinib（AP26113）和 EGFR 单抗（如西妥昔单抗）联用，能够克服 C797S 这个突变导致的第三代靶向药奥希替尼的耐药，在 PC9（EGFR-C797S/T790M/del19）小鼠药效模型中结果显示，Brigatinib 和帕尼单抗或西妥昔单抗联合使用均显示了良好的抗肿瘤药效。 目前大多数四代 EGFR 抑制剂都是在 Brigatinib 和 TQB3804 的结构基础上演变而来的。布格替尼（Brigatinib）是第二代 ALK 抑制剂，也是 EGFR 抑制剂。WO2019015655 是化合物 TQB3804 的专利，与化合物 Brigatinib 在结构上也有相似之处（下图）。
图 3 Brigatinib 和 TQB3804 的结构
图 4 BLU-945 的可能设计思路
图 5 CH723316 的可能设计思路
BLU-945 BLU945 是 Blueprint Medicines 公司研发的专门针对于奥希替尼耐药后继发的 T790M/C797S 共发突变及其他 T90M 耐药突变的四代 EGFR-TKI 药物。 在细胞系试验中，针对同时携带 EGFR 敏感突变（19 缺失突变或 L858R 突变）、T790M 突变以及 C797S 突变，三重突变的细胞系，BLU-945 对这类癌细胞的杀伤力比已上市的第一代和第三代靶向药，都要高出 1000-2000 倍。 在动物试验中，针对携带三重突变的肺癌小鼠：单用第三代靶向药已经无效，小鼠体内的肿瘤生长速度和进展程度已经基本等同于未接受药物治疗的小鼠；如果接受 BLU-945 治疗，小鼠体内的肿瘤能保持基本稳定、或者持续缩小；而如果接受 BLU-945 联合奥希替尼治疗，小鼠体内的肿瘤迅速缩小，直至完全消失。 在 2022 年 AACR 大会上，BLU-945 最早开展的 SYMPHONY 研究结果再次带来惊喜，显示在奥希替尼耐药的人群中也显示出振奋人心的疗效。 截至 2022 年 3 月 9 日，33 名 EGFR 突变 NSCLC 患者接受了五种不同剂量的（范围：25-400 mg QD） BLU-945 治疗。值得一提的是，大多数患者（79%）之前接受过至少三线系统治疗，高达97%的患者都接受了奥希替尼的治疗，可以说是临床上没有更好靶向治疗选择的晚期患者。 结果显示： 1.安全耐受性良好。BLU-945 在所有测试剂量下通常都具有良好的耐受性。 2.抗肿瘤活性强，肿瘤明显缩小。在经过大量预处理的患者中，较高剂量的 BLU-945 抗肿瘤活性更强。在接受 200-400 mg QD 治疗的患者中观察到肿瘤缩小。（1位接受 400 mg QD 治疗的患者中出现未经证实的 PR 1 。这位患者携带外显子 19 缺失、T790M 和 C797S 突变，之前接受了铂类化疗、厄洛替尼和奥希替尼治疗后耐药，接受BLU-945后响应良好）。 3.肿瘤突变 T790M 和 C797S 含量明显降低。SYMPHONY 试验也是首批通过实时下一代测序分析血浆中 ctDNA （肿瘤循环DNA）来评估肿瘤生物学和早期药物活性的肿瘤学研究之一。ctDNA检测结果可提供患者体内肿瘤的全景数据，在肿瘤筛查、预后以及治疗方面都发挥着重要作用。 所有患者在基线及每个治疗周期进行 ctDNA 检测。 让研究人员感到惊喜的是，BLU-945 治疗后 14 天 ctDNA 检测结果显示，83%（10/12）的患者外周血样中 T790M 突变丰度下降；81%（9/11）的患者 C797S 突变丰度下降。所有接受 400mg QD 的患者，T790M 和 C797S ctDNA 均有下降，包括 3 例达到清除的标准（已检测不到）。 BLU-945 是 Blueprint 公司研发的一种强效、选择性第四代 EGFR-TKI，可以靶向携带 EGFR T790M 的突变及 C797S 的突变。在 2021 年的 ESMO 大会上，专门针对这种三重突变的第四代 EGFR 抑制剂 BLU-945 初露锋芒，在多个临床前模型中显示强大的抗肿瘤活性。研究者报道了使用 BLU-945 治疗携带三联突变的小鼠模型。证实了 BLU-945 的治疗效果以及较好的安全性。相比其他在研的第四代 EGFR-TKI，BLU-945 是目前进度最快的四代 EGFR-TKI 之一，其克服耐药的临床前数据显示出高效的抗肿瘤活性。我们也期待 BLU-945 能尽快公布更多的积极临床数据，早日获批上市，为奥希替尼耐药的患者带来救赎。 BLU-701 的 I/II 期临床研究（摘要号：TPS9142）旨在评估 BLU-701 单药，联合奥希替尼，联合化疗（卡铂+培美曲塞）的安全性和疗效。 TQB3804 正大天晴的 TQB3804 于 2019 年 04 月首次申报临床，同年 11 年启动临床。 TQB3804 除了可以解决奥希替尼耐药，还对 1/2 代 TKI 耐药后的 T790M 双重突变有疗效。此前研究显示，TQB3804 对于 d746-750(19del)/T790M/C797S、L858R/T790M/C797S、d746-750/T790M 及 L858R/T790M 的 IC50 值为 0.46、0.13、0.26 及 0.19nM，提示对于 1/2/3 代 TKI 耐药后出现 EGFR 三重及二重突变的肿瘤细胞都有不错的抑制能力。 TQB3804 在 19del/T790M/C797S 的不同模型中，都能较好地延缓肿瘤的增长。当前正在开展一项TQB3804 在晚期恶性肿瘤患者中的剂量递增及扩展的 I 期临床研究。 BBT-176 BBT-176 是一款创新 EGFR 酪氨酸激酶抑制剂（TKI），它的设计旨在抑制携带 C797S 突变的 EGFR。研究显示，BBT-176 在携带包括 C797S 在内的三重突变（Del19/T790M/C797S，和 L858R/T790M/C797S）的异种移植动物模型中表现出强力的抗癌活性。 而且，BBT-176 与抗 EGFR 抗体联用，活性显著增强。药明康德合作伙伴 Bridge Biotherapeutics 公司宣布，该公司已经向美国 FDA 和韩国食品药品安全部（Ministry of Food and Drug Safety, MFDS）递交 IND 申请，申请启动检验 BBT-176 的 1/2 期临床研究。该公司计划明年在韩国的晚期 NSCLC（非小细胞肺癌）患者中启动剂量递增研究，然后在韩国和美国进行进一步临床研究。1/2 期临床研究将观察 BBT-176 的安全性、耐受性、和疗效。 BPI-361175 2021年 5 月，BPI-361175 在国内首次启动临床，开展了一项评价 BPI-361175 片在晚期实体瘤患者中安全性、耐受性、药代动力学和有效性的剂量递增、开放的 I/II 期研究（登记号：CTR20210966），该试验目前仍在开展中。 同年 12 月，BPI-361175 用于治疗携带 EGFR C797S 突变及其他 EGFR 相关突变的非小细胞肺癌的临床试验申请获 FDA 批准，当前在 ClinicalTrials.gov 已登记有两项试临床试验（登记号：NCT05393466、NCT05329298）。 此前披露的临床前数据显示，BPI-361175 体内外生物学活性一致，可有效抑制携带 EGFR C797S 突变肿瘤细胞的增殖，并在多个携带 EGFR 相关突变的移植瘤模型上展现了良好的抗肿瘤作用。 BPI-361175 可显著抑制三突变、双突变以及单突变多种不同突变 EGFR 激酶的活性以及携带相应突变的细胞 EGFR 磷酸化和细胞增殖。 同时，在细胞和激酶水平上 BPI-361175 对 EGFRWT 和 IGF1R 均无明显抑制，表现出良好的选择性。在体内，口服 BPI-361175 能够抑制多种不同 EGFR 突变肿瘤的生长并使其消退。 值得注意的是，BPI-361175 具有良好的脑穿透能力，可显著延长 BaF3 EGFRDel19/T790M/C797S 脑原位模型小鼠的生存期。 HS-10375 HS-10375 是翰森制药自主研发的一款四代 EGFR 抑制剂。当前正在开展一项评估 HS-10375 在晚期非小细胞肺癌患者中的安全性、耐受性、药代动力学和有效性的I/II 期临床研究（登记号：CTR20220045）。 WJ-13404 2022 年 4 月 1 日，君实生物（688180.SH）公布，公司控股子公司苏州君境生物医药科技有限公司收到国家药品监督管理局核准签发的《受理通知书》，第四代 EGFR 抑制剂 WJ13404 片（项目代号“JS113”）的临床试验申请获得受理。 JS113 是一种原创（first-in-class）的第四代 EGFR（表皮生长因子受体）抑制剂，由公司与微境生物医药科技（上海）有限公司合作开发，拟用于 EGFR 突变非小细胞肺癌和其他实体瘤的治疗。JS113 具有全新的分子骨架和独特的生物活性，临床前数据显示该药物分子对第三代EGFR 抑制剂不敏感的原发性和获得性 EGFR 突变（包括Del19/T790M/C797S和L858R/T790M/C797S共突变），以及部分 TKI 耐药的旁路激活靶点和免疫抑制性靶点都有很好的抑制活性，同时对野生型 EGFR 具有高度选择性。 EAI045 EAI045 被誉为全球第一个 EGFR「第四代」抑制剂，也是全球第一个 EGFR 异位型抑制剂。美国哈佛大学医学院癌症研究所的 Michael J. Eck 教授研究团队早在 2016 年 8 月世界顶尖学术杂志《nature》就发表文章，宣布了一种能够克服奥希替尼耐药的新一代靶向药，该药就是EAI045。 研究发现，EAI045 和西妥昔单抗联合：小鼠模型中，有效率接近80%。EAI045 上市后可用于一代药物耐药且有 T790M 突变的病人，或者用于奥希替尼耐药且有 C797S 突变的病人。
图 6 化合物 2 的优化过程 JBJ-04-125-02 EAI045 有个较大的缺陷，即必须和西妥昔单抗联合使用才能显示出药效。虽然对野生型 EGFR 具有很好的选择性，但是西妥昔单抗在临床上使用时会出现脱靶现象，会对野生型 EGFR 产生毒副作用。 为了提高 EAI045 的活性和单独用药能力，Michael J. Eck 教授研究团队以其为母核，再次对药物进行优化，得到了药效高、毒性小、对 EGFR 突变有效的新型变构抑制剂-JBJ-04-125-02。 研究者测试了 EAI045、JBJ-02-112-05 及 JBJ-04-125-02 三种药物在 Ba/F3 细胞系中对 L858R，L858R/T790M 及 L858R/T790M/C797S 突变的抑制能力。结果显示，JBJ-04-125-02 是唯一一个单独使用就有抑制作用的药物，与其他药物相比也是最有效的，且对 C797S 基因突变的抑制能力最强。在体内，JBJ-04-125-02 对 L858R/T790M/C797S 三突变模型小鼠同样有效，治疗 4 周后便可见明显的肿瘤缩小，并可将药效维持到治疗的第 15 周。 值得注意的是，JBJ-04-125-02 联合奥希替尼在多种小鼠模型中均能更有效地抑制肿瘤的生长，且显著地缩小肿瘤体积。此研究为第四代 EGFR 靶向药的发展奠定了基础，希望在不久的将来可以进入临床实验。
图 7 化合物 6 的优化过程 JBJ-09-063 An allosteric inhibitor against the therapy-resistant mutant forms of EGFR in non-small cell lung cancer 一种针对非小细胞肺癌治疗耐药突变形式 EGFR 的变构抑制剂 EGFR 变构抑制剂被发现能够与现有的 ATP 竞争性的EGFR TKI结合到不同的 EGFR 位点上，被认为是克服 EGFR 突变患者治疗耐药性的潜在治疗策略。 在该研究中，研究人员鉴定了一种更为有效的 EGFR 突变选择性变构抑制剂 JBJ-09-063，并探究其功效。研究人员发现，JBJ-09-063 对 EGFR TKI 敏感且对耐药模型有效，包括具有 EGFR T790M 和 C797S 突变的模型。进一步研究发现，包括 EGFR L747S 突变在内的 EGFR 能够通过与其他 ERBB 家族成员进行同源或异源二聚化而产生对 JBJ-09-063 的耐药性，但该作用对 ATP 竞争性 EGFR TKI 并无耐药性。这也是限制 JBJ-09-063 治疗功效的分子和生物决定因素。 总而言之，该研究结果揭示了 JBJ-09-063 作为单一药物或与 EGFR TKI 联用的潜在临床功效，并确定了 EGFR 突变肺癌的更有效的治疗策略。
图 8 化合物 JBJ-04-125-02 和 JBJ-09-063 的结构 CH7233163 与奥希替尼不同的是，CH7233163 以非共价键结合方式作用于 EGFR Del 19、L858R 和 T790M，并不受 C797S 突变的干扰，而且对野生 EGFR 抑制较弱。 体外肿瘤细胞株实验结果显示，CH7233163 在 EGFR 三基因突变/EGFR 单、双活化突变上展现一定的潜力。体外小鼠实验结果显示，CH7233163 对 EGFR 三基因突变、EGFR 单、双活化突变也取得很好的疗效。 在 Del19/L858R/T790M、L858R/T790M 突变和 Del19 的小鼠身上，均可以看到，CH7233163 应用后，均可明显观察到肿瘤体积的缩小。虽然是临床前研究，CH7233163 研究结果的公布，也让我们看到四代 EGFR-TKI 的希望。 H002 2022 年 4 月 8 日，从红云生物公布的数据上来看：H002 对单突变体（Del19或L858R）、双突变体（Del19/T790M或L858R/T790M）、三重突变体（Del19/T790M/C797S或L858R/T790M/C797S）均具有较高的活性，对野生型 EGFR 也有较高的选择性。H002 在各种 CDX 和 PDX 模型中也表现出了强效的抗肿瘤作用，且呈剂量依赖性。在大鼠和 beagle 犬体内观察到良好的药物代谢动力学特性，生物利用度超过 70%。（注：PDX 动物模型是指将肿瘤组织以组织的形式移植到 NSG 小鼠体内，从而更好的保持肿瘤的异质性，是现阶段最优秀的肿瘤动物模型。CDX 动物模型是指将肿瘤细胞系移植到裸鼠或 NSG 小鼠体内而构建的肿瘤模型。其生物学特征及药效评价与临床相似度较低。） H002 在给药后可穿过血脑屏障。在安全性研究中没有观察到呼吸、心血管和中枢神经系统的不良反应。重复给药毒性研究仅显示 EGFR 相关的不良反应，如胃肠道毒性、肝毒性等，安全程度高 10 倍以上。 总体来说 H002 具有高选择性、广谱、抗多种 EGFR 激活突变、良好的药物代谢动力和安全性，是一种很有前途的下一代 EGFR 抑制剂，它将进一步发展为第四代 EGFR 抑制剂，以克服 NSCLC 耐药。 QLH11811 齐鲁制药表示：QLH11811 是一种高效、选择性的第四代 EGFR TKI，对因EGFR C797S突变而导致奥希替尼耐药的 NSCLC 具有活性。 第三代表皮生长因子受体（EGFR）酪氨酸激酶抑制剂（TKI），如奥希替尼，为 EGFR 突变的非小细胞肺癌（NSCLC）患者提供了显著的临床益处，与一代 EGFR TKIs（如吉非替尼）相比，患者的总生存期延长。但是大约 10%-24% 的 NSCLC 患者在接受奥希替尼治疗后获得 C797S 突变。QLH11811 是针对 ex19del/L858R/T790M/C797S 突变的新一代 EGFR TKl。 QLH11811 对 Ba/F3（EGFR 野生型，61nM）和 A431（EGFR野生型，440nM）的 IC50 表现出良好的选择性。QLH11811 对 7 种耐奥希替尼 PDO 模型显示了良好的抑制活性。在 PDX 模型、H1975、PC-9 和 Ba/F3 CDX 模型中，每日口服 QLH11811 在所有剂量下均能显著抑制肿瘤生长（P<0.001）。 QLH11811 在小鼠、大鼠、犬、猴体内具有良好的药物代谢动力学，其绝对生物利用度分别为71%、29%、80%和42%。（注：1. 绝对生物利用度是以静脉给药制剂为参比制剂所获得的试验制剂中药物吸收进入体循环的相对量。2. IC50是指被测量的拮抗剂的半抑制浓度。它能指示某一药物或者物质(抑制剂)在抑制某些生物程序(或者是包含在此程序中的某些物质，比如酶，细胞受体或是微生物)的半量。） HJM-561 HJM-561, a Potent, Selective, and Orally Bioavailable EGFR PROTAC that Overcomes Osimertinib-Resistant EGFR Triple Mutations HJM-561，一种有效、选择性和口服生物可利用的 EGFR PROTAC，可克服奥希替尼耐药性 EGFR 三重突变 EGFR C797S 突变是晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者对奥希替尼最常见的靶向耐药机制。目前对于携带 EGFR C797S 三重突变体（Del19/T790M/C797S 和 L858R/T790M/C797S）的 NSCLC 患者没有有效的治疗选择。在这里，我们报告了一种口服生物可利用的 EGFR PROTAC，HJM-561，它选择性地降解含有 EGFR C797S 的三重突变体。HJM-561 有效抑制 Del19/T790M/C797S 和 L858R/T790M/C797S Ba/F3 细胞的增殖，同时保留表达野生型 EGFR 的细胞。HJM-561 的口服给药在对奥希替尼治疗耐药的 EGFR Del19/T790M/C797S 驱动的 Ba/F3 CDX 和 PDX 模型中显示出强大的抗肿瘤活性。总之，我们的结果表明 HJM-561 是一种有希望的治疗选择，用于克服 NSCLC 中 EGFR 三突变介导的耐药性。 ES-072 博生医药第四代 EGFR 抑制剂 ES-072 于 2017 年 12 月 19 日获得 CFDA 临床试验批件；2018 年 2 月 27 日，ES-072 在浙江大学医学院附属第一医院正式开展临床研究（CTR20180074）。 ES-072 的适应症病人包括存在 EGFR T790M 耐药突变，以及 EGFR C797S 耐药突变的病人。ES-072 有望成为继 AZD9291 之后的新一代 EGFR 抑制剂，为非小细胞肺癌病人带来福音。 JIN-A02 7 月 13 日 WCLC 官网公布了部分摘要，一项研究结果显示 JIN-A02 是一种新型的口服靶向 C797S 突变的第四代 EGFR-TKI，在携带 EGFR 双重突变或三重突变（Ex19Del/T790M或Ex19Del/T790M/C797S）的临床前模型中显示出强大的抗肿瘤活性。 介绍：EGFR 基因突变是晚期 NSCLC 患者最常见的驱动基因突变类型，在亚洲人群中发生率可达 50%。尽管 EGFR-TKI 已在临床上广泛应用，但是通常会在 12-18 个月后因获得性耐药而出现疾病进展。位于 EGFR 酪氨酸激酶结构域的 C797S 突变被认为是 EGFR 不可逆抑制剂的主要耐药机制，目前尚未获批针对 EGFR C797S 突变的靶向疗法，以解决未满足的临床需求。JIN-A02 是一种新型的口服靶向 C797S 突变的第四代 EGFR-TKI，在携带 EGFR 双重突变或三重突变（Ex19Del/T790M或Ex19Del/T790M/C797S）的临床前模型中显示出强大的抗肿瘤活性。 方法：采用过表达人 EGFR 突变体或人 EGFR 野生型 (WT) 的 Ba/F3 细胞系和携带 EGFR 突变的病人来源的细胞 (PDC) 系检测JIN-A02的抑制活性。体内疗效试验采用EGFR三重突变体（Ex19del/T790M/C797S或L858R/T790M/C797S） 异种移植小鼠模型。 结果：JIN-A02 强烈抑制了携带ex19del/T790M/C797S （IC50=51.0 nM） 和 L858R/T790M/C797S （IC50=49.2 nM）Ba/F3 的细胞活性。JIN-A02在双突变体（ex19del/T790M 的 IC50=12.3，L858R/T790M 的 IC50=5.3 nM）和单突变体（ex19del 的 IC50=3.2 nM，L858R 的 IC50=9.1 nM）中显示出与奥希替尼相当的疗效。此外，JIN-A02 对具有罕见 EGFR 突变的肿瘤细胞也有效（ex19del/T790M/L718Q 的 IC50=102 nM，L858R/T790M/L718Q 的 IC50=62.1 nM）。JIN-A02 在 PDC 模型中疗效显著。在 YU-1097 细胞中（这是一种含有 EGFR ex19del/T790M/C797S 突变的PDC），JIN-A02 对 EGFR ex19del/T790M/C797S 的抑制作用比奥希替尼更强（JIN-A02 的 IC50=61.5 nM，奥希替尼的 IC50=3360 nM），同时在很大程度上保留 了EGFR WT A549 细胞中的 EGFR WT 活性 （IC50=742.4 nM）。在ex19del/T790M/C797S异种移植小鼠模型的Ba/F3细胞中，JIN-A02以50 mg/kg和60 mg/kg剂量每日重复给药可以显著抑制肿瘤生长(TGI分别为91.7%和95.7%)。在 YU-1097 PDC异种移植模型中，以50 mg/kg剂量重复口服JIN-A02 39天可导致肿瘤显著退缩(TGI=132.9%)，而接受奥希替尼(25 mg/kg，每日一次)治疗的小鼠的肿瘤生长不受EGFR突变的影响。JIN-A02在10 mg / kg和50 mg / kg时发挥抗肿瘤作用，呈剂量依赖性。所有治疗组均未观察到明显毒性。 结论：这些临床前研究表明JIN-A02是一种潜在的、具有高效性和选择性的第四代EGFR-TKI。JIN-A02 对 EGFR C797S 突变（包括EGFR单突变和双突变）显示出强大的活性。对目前没有替代治疗方法的L718Q突变同样有效。JIN-A02有望为先前EGFR-TKI后进展的患者提供治疗机会，未来计划进行首次人体试验，以检验其临床疗效和安全性。 BI-4020 Start Selective and Rigidify: The Discovery Path toward a Next Generation of EGFR Tyrosine Kinase Inhibitors 开始选择性和刚性化：通往下一代 EGFR 酪氨酸激酶抑制剂的发现之路 表皮生长因子受体 (EGFR) 在携带像 del19 或 L858R 这样的激活突变时，在一部分肺肿瘤中充当致癌驱动因子。虽然肿瘤对酪氨酸激酶抑制剂 (TKI) 的反应伴随着明显的肿瘤缩小，但这种反应通常并不持久。大多数患者在治疗后两年内复发，这通常是由于在 EGFR 激酶结构域中获得了导致对 TKI 耐药的额外突变。至关重要的是，目前已批准的 EGFR TKI 不再能够抑制具有两种耐药突变 T790M 和 C797S 的致癌 EGFR。在这里，我们描述了 BI-4020 的发现，它是一种非共价、野生型 EGFR 保留的大环 TKI。BI-4020 在交叉耐药的 EGFRdel19T790MC797S 异种移植模型中有效抑制上述 EGFR 变体并诱导肿瘤消退。关键是鉴定出一种高选择性但中等效力的苯并咪唑，然后通过大环化使分子完全硬化。
图 9 化合物 BI-4020 的优化过程 BDTX-1535 Black Diamond Therapeutics 的 BDTX-1535 于今年 1 月获 FDA 批准进入临床阶段，约一个月后启动了一项评估口服 EGFR 抑制剂 BDTX-1535 在胶质母细胞瘤或非小细胞肺癌患者中的疗效的 1 期研究（登记号：NCT05256290）。当前试验正在招募患者中，预估 2024 年 9 月完成该试验。 参考来源： 1、《非小细胞肺癌(NSCLC)靶向药物系列 | EGFR抑制剂》，药时代，2019-09 2、《2022年全球创新药热门靶点TOP20盘点！TOP3靶点解析》，药融云，2022-07 3、WO2019015655A1，TQB3804，2019-01 4、《9 种四代 EGFR 靶向药大盘点，谁能先解决三代靶向药耐药问题？》，网易新闻，2021-06 5、《【前沿】第四代EGFR抑制剂BLU-945临床数据惊艳亮相！》，腾讯网，2022-04 6、《AACR速递，EGFR四代药物有哪些？》，百度，2022-04 7、《由贝达药业第四代EGFR TKI抑制剂获批临床，梳理四代TKI研究现状》，精准医学资讯网，2021-02 8、An allosteric inhibitor against the therapy-resistant mutant forms of EGFR in non-small cell lung cancer，Nat Cancer，2022 9、HJM-561, a Potent, Selective, and Orally Bioavailable EGFR PROTAC that Overcomes Osimertinib-Resistant EGFR Triple Mutations ，molecular cancer therapeutic，2022 10、《WCLC22｜JIN-A02，一种高效的第4代EGFR-TKI，靶向治疗NSCLC中的EGFR C797S三重突变》，肿瘤资讯，2022-06 11、Start Selective and Rigidify: The Discovery Path toward a Next Generation of EGFR Tyrosine Kinase Inhibitors，2019 12、The New Opportunities in Medicinal Chemistry of Fourth-Generation EGFR Inhibitors to Overcome C797S Mutation，2021 13、《齐鲁四代 EGFR 抑制剂今日报临床！翰森、天晴、贝达……国内 7 家企业在研》，Insight 数据库，2022-06 14、《四代EGFR抑制剂BLU-945及CH7233163的设计思路》， 智慧芽PharmSnap，2022-06 15、《正大天晴被刷屏的第四代EGFR抑制剂TQB3804是什么？》，知乎，2019-07 |
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