【原】【综述】脑膜瘤的免疫治疗

《Advances Experimental Medicine Biology》杂志 2023年7月刊载[416:225-234.]瑞士University Hospital and University of Zurich的Hans-Georg Wirsching ,和 Michael Weller撰写的综述《脑膜瘤的免疫治疗Immunotherapy for Meningiomas》（）doi: 10.1007/978-3-031-29750-2_17.）。

对于部分通过手术和放疗无法达到局部肿瘤控制的脑膜瘤患者，迫切需要系统性治疗方法。经典化疗或抗血管生成药物对这些肿瘤的活性非常有限。晚期转移性癌症患者接受免疫检查点抑制剂(即旨在释放被抑制的抗癌免疫应答的单克隆抗体)治疗后的长期生存，使我们有希望在标准局部治疗后复发的脑膜瘤患者中获益。此外，除了这些药物之外，还有大量的免疫疗法已经进入了针对其他癌症实体的临床开发或临床实践，包括(i)可能独立于T细胞活性发挥作用的新型免疫检查点抑制剂，(ii)利用癌症相关抗原诱导抗癌免疫的癌症肽或树突状细胞疫苗，(iii)利用经过遗传修饰的外周血细胞直接靶向癌细胞的细胞疗法，(iv)将肿瘤抗原结合位点与效应细胞激活或识别域或免疫原性细胞因子连接起来的T细胞结合重组蛋白，以及(v)利用旨在特异性感染癌细胞的减毒病毒载体的溶瘤病毒疗法，寻求激发全身抗癌免疫。本章概述了免疫治疗的原理，总结了正在进行的脑膜瘤患者的免疫治疗临床试验，并讨论了已建立和新出现的免疫治疗理念对脑膜瘤患者的适用性。

1介绍

免疫疗法的出现重置了癌症研究的思维模式，因为有证据表明晚期转移性癌症(尤其是黑色素瘤和非小细胞肺癌)患者可以获得长期生存。随后，除了免疫检查点抑制剂之外，各种免疫活性抗癌药物的开发为抗癌治疗的新时代奠定了基础。

正如手术章节和放疗章节所讨论的，大多数脑膜瘤患者仅通过手术切除即可治愈，而一些患者需要额外的放疗或单独的放疗/放射外科治疗。只有少数大多数世界卫生组织(WHO) 2级和3级脑膜瘤患者可能需要额外的全身治疗，而不是这些经典的治疗模式。然而，在任何针对脑膜瘤的随机试验中，均未发现全身性治疗有活性。因此，在这一相对少见的患者人群中，免疫疗法的临床报道通常仅限于同情用药，以及早期的探索性和可行性研究（generally confned to compassionate use and early phase exploratory and feasibility studies）(表1)。

表1在复发性脑膜瘤患者中进行的免疫治疗临床试验

本章讨论了癌症的已建立和新的免疫疗法，这些概念对脑膜瘤的适用性，以及正在进行的脑膜瘤患者的免疫疗法临床试验。

1.1免疫检查点抑制

免疫检查点是调节自身耐受和限制对病原体过度全身性免疫反应的生理反馈通路。通过抗原呈递细胞和新抗原特异性T细胞的相互作用，癌症可以利用这些途径逃避免疫监视和杀伤(Box 1)。大多数免疫检查点通过受体-配体相互作用被激活，这可以被称为免疫检查点抑制剂的单克隆抗体阻断。通过抑制程序性死亡受体1 (PD-1)、PD-1配体PD-L1或细胞毒性T淋巴细胞抗原4 (CTLA4)，设计用于释放预先存在的抗肿瘤T细胞应答的抗体，我们在延长转移性黑色素瘤、非小细胞肺癌、肾细胞癌、结直肠癌和其他晚期癌症患者亚群的生存期方面取得了关键成功。对免疫检查点抑制产生应答的原因包括:(i)较高的突变负荷(作为存在免疫原性新表位的替代指标)，(ii)较多的肿瘤浸润淋巴细胞，以及(iii)免疫检查点抑制剂各自的靶分子的表达。

突变负荷似乎对于诱导随后可由免疫检查点抑制剂释放的抗癌T细胞应答至关重要。由于认识到新抗原负荷与免疫检查点抑制疗效的相关性，PD-1抑制性抗体派姆单抗（ pembrolizumab ）作为FDA历史上第一种仅由生物标志物驱动的疾病诊断性药物，获得了美国食品药品管理局(FDA)的临床批准，用于治疗任何DNA错配修复缺陷的癌症。尽管WHO 2级和3级脑膜瘤的突变负荷略高，但这些肿瘤仍是所有癌症中突变最少的肿瘤之一，尽管恶性脑膜瘤含有预测可产生免疫原性新表位的突变。

脑膜瘤也普遍缺乏肿瘤浸润淋巴细胞，但肿瘤浸润淋巴细胞的丰度和组成似乎与脑膜瘤患者的预后相关，指向相关的基线免疫。此外，在WHO级别较高的脑膜瘤中，无论是全体，还是肿瘤细胞表面和肿瘤微环境中的局部，可以检测到高水平的免疫检查点分子。最后，一份关于错配修复缺陷、超突变脑膜瘤的罕见病例的报道进一步支持T细胞免疫检查点抑制的总体原则适用于特定脑膜瘤患者，该病例在接受PD-1抑制性抗体nivolumab（纳武单抗）治疗后出现了大量淋巴细胞输入和持久应答。在复发性或恶性脑膜瘤患者中，免疫检查点抑制剂是大多数正在进行的免疫治疗临床试验的主题(表1)，包括两项类似的非对照2组2期研究，研究对象是纳武单抗单独或联合CTLA4抑制性抗体伊匹单抗（ipilimumab ）和放疗治疗后6个月时的安全性、客观缓解率和无进展生存 (NCT02648997, NCT03604978),两项单组研究探讨了帕博利珠单抗单药治疗后6个月的无进展生存期(NCT03279692, NCT03016091)，以及一项PD-L1抑制抗体阿维鲁单抗(avelumab)联合质子束照射的Ib期研究(NCT03267836)。

免疫检查点抑制剂的风险包括触发自身免疫反应，如果形成免疫记忆，即使在免疫治疗终止后，自身免疫反应也可能持续存在。免疫检查点抑制最重要的不良反应包括结肠炎、皮炎、甲状腺炎、垂体炎以及罕见的急性危及生命的细胞因子释放综合征。治疗包括停止治疗和类固醇给药。

大量新型（A plethora of novel）免疫检查点抑制剂已进入临床开发阶段，用于脑膜瘤以外的适应证。考虑到脑膜瘤中巨噬细胞的广泛丰度和免疫抑制表型，最有希望的策略可能是调节巨噬细胞的活性。例子包括toll样受体或肿瘤坏死因子受体家族成员CD40的激动剂、集落刺激因子1受体的小分子抑制剂或中和“勿噬”(don’t eat me)吞噬逃逸信号(如肿瘤细胞上的CD47或CD24)的抗体。PD-L1/PD-1轴也在巨噬细胞活性的调节过程中受到影响，但考虑到这些经典免疫检查点抑制剂的获益与突变负荷密切相关，因此这一机制似乎不太可能单独用于临床。同样，在缺乏有效T细胞应答的其他线索的情况下，巨噬细胞靶向方法是否可以触发抗脑膜瘤免疫仍有待确定。

1.2疫苗接种

癌症疫苗依赖于肿瘤抗原特异性T细胞反应的触发。靶抗原既可以是肿瘤特异性的新抗原，也可以是野生型肿瘤相关抗原，如癌睾丸抗原，这些抗原几乎只在胚胎发生期间表达，并由癌细胞选择发育基因表达程序表达。疫苗接种策略包括直接应用多肽疫苗，体外冲击或调节内源性抗原提呈树突状细胞，或者递送编码免疫调节因子、病毒类似物、干扰RNA和蛋白结合RNA适配子的mRNA或DNA盒。在神经纤维瘤病2型患者中进行的一项临床可行性研究探索了针对血管内皮生长因子受体1和2的两种肽疫苗，并观察到3例NF2基因驱动的脑膜瘤患者的肿瘤体积缩小。疫苗接种方法面临的挑战包括靶抗原选择和治疗时选择压力导致的抗原丢失，因此需要同时靶向多个抗原。与来自冗余或亚克隆乘客突变的致癌驱动基因的多肽相比，来自克隆表达、突变的致癌驱动基因的多肽可能更可持续，但总体而言，只有少数新抗原确实具有免疫原性，而且对独特的主要组织相容性复合体亚型的限制进一步增加了疫苗开发的复杂性。目前尚无针对脑膜瘤患者的疫苗接种临床试验。

1.3细胞治疗

过继性细胞疗法（Adoptive cellular therapies）包括对免疫细胞(通常为T细胞)进行体外修饰和随后的回输，以特异性靶向肿瘤细胞。过继性细胞疗法的一个关键例子是“抗ESO”T细胞的设计，该T细胞表达靶向高免疫原性人类白细胞抗原(HLA)-A*0201-癌睾丸抗原NY-ESO-1限制性表位的T细胞受体。这种方法在几种表达NY-ESO-1的癌症(如多发性骨髓瘤、滑膜细胞肉瘤和转移性黑色素瘤)中诱导了持久的客观缓解，而其他几种癌症的临床试验正在进行中。NY-ESO-1也是脑膜瘤中表达最丰富的癌睾丸抗原（cancer testis antigen），并且NY-ESO-1表达与较高的WHO分级相关。在表达NY-ESO-1肿瘤患者(包括脑膜瘤患者)中使用抗NY-ESO-1 T细胞的2期篮式试验预计将于2021年年中获得结果(NCT01967823)。由于克隆的全T细胞受体仅限于某些HLA单倍型，因此限制了这种方法的广泛适用性。

表达嵌合抗原受体(CAR)的T细胞绕过了这一限制。CAR由一个靶结合域组成，通常是一个单链可变抗体片段(scFv)，以一种hla非依赖性的方式结合癌症相关细胞表面抗原。该结合域与T细胞受体的跨膜和胞内域以及共刺激分子(如CD3ζ， CD28和/或CD137)连接，以增强CAR T细胞的活化。

在血液系统恶性肿瘤中观察到显著和持久的缓解后，CAR构建体是发展最快的免疫疗法领域之一，但除了个别报道外，在实体瘤中未观察到CAR T细胞的类似成功。开发CAR T细胞疗法面临的挑战包括选择特异性和大量表达的靶抗原，癌细胞通过抗原表达缺失逃逸，以及将输入的CAR细胞重定向到肿瘤微环境。毒性包括与细胞因子释放相关的几种潜在致死性综合征，包括以噬血细胞性血细胞减少、肾衰竭、肺水肿、脾大和/或NK细胞活性缺失为特征的重度噬血细胞性淋巴组织细胞增多症和巨噬细胞活化综合征，以及以脑脊液细胞因子水平升高和精神状态改变、震颤、免疫效应细胞相关神经毒性综合征(ICANS)为特征的免疫效应细胞相关神经毒性综合征(ICANS)。癫痫、头痛和危及生命的脑水肿。

针对免疫检查点分子B7-H3 (CD276)(通常由癌细胞表达)的CAR T细胞在1例间变性脑膜瘤患者中未引起相关毒性，但T细胞浸润有限，并且在含有CAR T细胞的肿瘤部分失去了B7-H3表达。目前尚无CAR T细胞临床试验纳入脑膜瘤患者。

1.4 T细胞接合疗法和免疫偶联物

双特异性T细胞衔接器(Bispecifc T cell engagers, BiTE)由两个靶结合域组成，通常是由一个柔性肽连接体融合的单链抗体。一种scFv针对与CAR相似的肿瘤相关细胞表面抗原，而第二种scFv的设计目的是激活T细胞，通常是通过与T细胞受体的不变CD3ε分子相互作用。这种“现成”方法避免了为每例患者单独制备自体CAR T细胞的繁琐工作和后勤方面的挑战，但与CAR相比也面临类似的挑战，包括对实体瘤的活性有限、靶抗原丢失、免疫检查点分子上调和潜在的致命毒性(尽管与CAR T细胞不同，毒性具有剂量依赖性，因此可以通过降低剂量或逐步增加剂量来控制。提高BiTE疗效和克服BiTE耐药的几种策略正在研发中，例如将BiTE与另外的检查点抑制分子融合的双功能检查点抑制性T细胞衔接器(CiTE)，或者将BiTE与NK细胞刺激分子(如白介素15)融合的三特异性杀伤细胞衔接器(TriKE)。有效载荷(如促炎细胞因子)也可以通过共价连接到旨在在癌症中累积的抗体，例如，通过特异性结合癌症相关的细胞外基质蛋白或直接靶向癌细胞。与癌症靶向适配器分子连接的放射源或细胞毒性药物的递送遵循类似的原则。例如，在脑膜瘤患者中，生长抑素类似物可安全地将放射源直接递送至表达生长抑素受体2的肿瘤细胞，从而在部分患者中传递治疗益处。

1.5溶瘤病毒疗法（Oncolytic Virotherapy）

溶瘤病毒包含多种经基因修饰或工程改造的病毒，其被设计用于特异性感染和溶解癌细胞并作为载体迫使促炎细胞因子的表达以引发抗癌免疫反应。Talimogene laherparepvec(“T-Vec”)是一种表达粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子的减毒单纯疱疹病毒1，这是第一种获得临床批准用于治疗转移性黑色素瘤的溶瘤病毒。使用溶瘤病毒疗法治疗脑肿瘤面临的挑战包括大多数病毒载体的复制能力有限或缺乏，这需要将病毒颗粒重复注射到癌症病灶内，而这在脑肿瘤中是不可行的。此外，恶性脑膜瘤常在大脑多个部位弥漫性浸润，这要求溶瘤病毒治疗引起的免疫应答扩散到局部肿瘤感染部位以外。包括在脑肿瘤中，有前景的临床前和临床研究解决了这些问题，但目前缺乏脑膜瘤患者溶瘤病毒疗法同情治疗的临床研究或报告。

2结论

免疫疗法不是治疗脑膜瘤患者的既定方法。正在进行的临床试验几乎完全局限于针对复发或不可手术的脑膜瘤的PD-1/PD-L1轴和CTLA-4的经典免疫检查点抑制。鉴于脑膜瘤的低突变负荷和淋巴细胞专性微环境，它们可能不是这些方法的最佳候选，但对于本章讨论的更特异的重靶向免疫治疗方法，免疫检查点抑制可能是一种可行的联合疗法。总体而言，虽然各种新型免疫疗法的开发和应用呈上升趋势，但此类治疗脑膜瘤的开发和应用仍处于起步阶段。

BOX1:抗癌免疫免疫系统清除受损细胞是任何生物体从植物到人类不可缺少的生理过程。在脊椎动物中，固有免疫系统由多种类型的细胞组成，这些细胞识别细胞表面分子模式后，在细胞损伤或病原体感染时被激活，从而杀死异常细胞。固有免疫系统细胞的一个关键功能是将抗原(即被吞噬的病原体的肽片段和碎片)提呈给适应性免疫系统细胞，从而更特异、更有效地杀伤异常细胞并建立免疫记忆。

肿瘤中最丰富的固有免疫细胞是肿瘤相关巨噬细胞(TAM)，它被肿瘤细胞诱导产生免疫抑制、促进肿瘤的表型。TAM在包括脑膜瘤在内的某些癌症中占所有细胞的一半，其丰度与脑膜瘤的恶性程度相关。TAM的关键免疫抑制作用是排斥和耗竭T细胞，而T细胞是高效适应性免疫应答的关键介质。有效的抗癌T细胞应答是由来自蛋白质改变突变的所谓新抗原触发的。

然而，只有少数新抗原确实具有免疫原性，部分原因是TAM似乎可促进免疫耐受。高突变负荷的癌症更有可能表达免疫原性新抗原，因此对免疫检查点抑制产生应答，而免疫检查点抑制是研究最彻底的免疫疗法，通常目的是释放原有的T细胞反应。主要由染色体拷贝数畸变驱动的良性肿瘤和癌症通常只携带少数蛋白质改变突变，因此不太可能产生基线抗癌免疫。