磁共振引导下激光间质热疗治疗药物难治性癫痫的疗效分析

胡文瀚^#，姚远^#，莫嘉杰，张弨，王秀，刘畅，赵宝田，张建国，张凯

首都医科大学附属北京天坛医院 神经外科（北京  100070）

通信作者：张建国，Email: [e-mail]；张凯，Email: [e-mail]

#共同第一作者

引用本文：胡文瀚, 姚远, 莫嘉杰, 张弨, 王秀, 刘畅, 赵宝田, 张建国, 张凯. 磁共振引导下激光间质热疗治疗药物难治性癫痫的疗效分析. 癫痫杂志, 2022, 8(3): 202-206. doi: 10.7507/2096-0247.202202003

摘　要

目的　探究磁共振引导下激光间质热疗（Magnetic resonance-guided laser interstitial thermal therapy，MRgLITT）对药物难治性癫痫患者的治疗效果。方法　回顾性分析2020年8月—2021年2月首都医科大学附属北京天坛医院神经外科收治的经MRgLITT的药物难治性癫痫患者的临床资料，包括患者的病变类型、术后并发症及术后1年的Engel分级。结果　共纳入55例患者，其中男27例、女28例，平均（21.7 ± 14.1）岁，全部患者均顺利完成手术且均进行了术后1年的随访。纳入包括颅内肿瘤、下丘脑错构瘤、局灶性皮质发育不良、海绵状血管畸形，颞叶癫痫以及行胼胝体切开的患者，术后达到无发作（Engel Ⅰ）的患者占59.6%（31/52），姑息性手术平均缓解率为68.6%。术后并发症主要包括神经功能缺损6例（10.9%）、出血4例（7.3%，1例为症状性出血）和非感染性发热2例（3.6%），无严重和长期并发症。术后平均住院（4.7±1.6）天，术后恢复快。结论　MRgLITT技术逐渐成熟，具有广泛的适应症，对于恰当选择的病例，疗效可与切除性手术接近。该技术为药物难治性癫痫患者提供了一种安全及有效的治疗方式。

正   文

药物难治性癫痫约占癫痫患者总数的1/3，外科手术是治疗药物难治性癫痫有效且安全的手段[1-2]。传统开颅手术切口大，容易造成术后神经功能缺损，令一些具有手术适应症的患者难以接受。磁共振引导下激光间质热疗（Magnetic resonance-guided laser interstitial thermal therapy，MRgLITT）是一种新的外科手术方式，该治疗方式1983年由Bown首次描述[3]，并在1990年时由Sugiyama首次用于治疗脑部病变[4]。2007年美国食品药品监督管理局（Food and Drug Administration，FDA）批准该治疗手段对颅内疾病进行治疗。该手术通过一根光纤置入人体，使红外激光通过光纤到达探头，从而加热探头周围组织，实现消融。与传统开颅手术相比，MRgLITT系统能够精准到达病灶并进行实时温度监测，充分保护病灶周围的脑组织。具有微创、见效快、并发症少的优势，并能够缩短患者住院时间。该技术是目前药物难治性癫痫新的治疗选择。本文将回顾性对首都医科大学附属北京天坛医院神经外科收治的接受MRgLITT治疗的癫痫患者临床和随访信息进行归纳总结，对术后的治疗效果进行探讨。

１　资料与方法

1.1   临床资料

回顾性纳入2020年8月12日—2021年2月8日在首都医科大学附属北京天坛医院收治的药物难治性癫痫患者55例，其中男27例、女28例，平均年龄（21.7±14.1）岁（范围1.8～5.9）。

1.1.1   纳入标准

① 年龄6月龄～70周岁；② 既往诊断为药物难治性癫痫；③ 筛选前3个月平均癫痫发作频率≥2次/月。

1.1.2   排除标准

① 磁共振成像（Magnetic resonance imaging，MRI）扫描禁忌，幽闭恐惧症等；② 妊娠期或哺乳期妇女；③ 存在严重凝血、肝、肾功能障碍及其他不能控制的全身性疾病。

所有患者经过常规的多学科术前评估，包括症状学、头皮脑电图、结构和代谢神经影像学检查，对于少数经过非侵入性检查无法确定致痫灶范围的患者，行立体脑电图（Stereoelectroencephalography，SEEG）检查，并进行长程脑电监测。所有患者入组前本人或监护人签署知情同意书，首都医科大学附属北京天坛医院医学伦理委员会同意本项目实施，临床试验项目已向ClinicalTrials注册（NCT04569071）。

1.2   影像学检查

患者行术前评估时均行头颅MRI（T1WI MPRAGE，T2WI FSE和T2WI FLAIR序列）以及18F脱氧葡萄糖-正电子断层扫描（18F-fluoro-2-deoxy-D-glucose positron emission tomography，18FDG-PET）检查，以明确致痫灶部位、大小、形状、与重要功能脑区之间的关系；MRgLITT术前进行头部血管像［磁共振血管成像（Magnetic resonance angiography，MRA）和磁共振时间分辨随机轨迹显像（Time-resolved angiography with interleaved stochastic trajectories，TWIST）］扫描用于光纤路径设计躲避血管避免并发症；术晨局麻下安装骨性定位标记物，进行薄层电子计算机断层扫描（Computed tomography，CT）用于术中导航。术中进行T2WI GRE温度序列扫描，消融结束后，30min内执行T2WI TSE和T1WI增强扫描，影像确定消融范围。

1.3   手术策略

详细手术策略同前[5]，简单概述如下：① 术前准备工作：将相关神经影像学导入激光消融计划系统，确定光纤置入路径和毁损范围；② 术中光纤置入和激光毁损：常规消毒铺巾，利用神经外科立体定向技术将光纤置入目标靶点位置，进行术中MRI确定光纤置入位置，并在温度序列引导下开始致痫灶激光消融；③ 术后复查：消融术后进行影像扫描确定消融范围和术后常规护理。

1.4   疗效评估和随访方法

① 术后1年进行疗效随访，计算预后分级（Engel分级）和癫痫缓解率；② 记录术后急性期内和术后1年并发症发生情况；③ 术前和术后使用简易智力状态检查（Mini-mental state examination，MMSE）和癫痫患者生活质量评定（Quality of life in epilepsy，QOLIE）量表（成人使用QOLIE-31量表、青少年使用QOLIE-AD-48量表）评估患者的认知情况和生活质量的改善率。以上回顾性数据通过门诊复查或远程视频的方式获得，所有的术后发作无论发作类型均被记入。

1.5   统计学方法

所有数据均采用SPSS 23.0软件进行统计学分析。连续性数据使用Lillietest进行正态性检验，符合正态分布的使用表示，而不符合则使用中位数 （25%百分位数、75%百分位数）。百分位数非连续数据以n和%表示，例数小于4例将直接呈现数据。若术前术后量表评分符合正态分布则使用配对t检验，否则使用非参数配对t检验。当n>3时才进行统计学分析，以P值 < 0.05为差异具有统计学意义。

２　结果

2.1   临床资料

共纳入55例药物难治性癫痫患者，其中男27例、女28例，手术年龄为（21.7±14.1）岁（范围1.8～59），根据术前资料诊断涵盖的类型包括颅内占位性病变28例（50.9%），其中下丘脑错构瘤（Hypothalamic hamartoma，HH）15例、颅内肿瘤8例、海绵状血管畸形（Cavernous malformations，CM）5例。此外，局灶性皮质发育不良（Focal cortical dysplasia，FCD）11例（20.0%）、颞叶内侧癫痫（mesial Temporal lobe epilepsy，mTLE）10例（18.2%）、脑室旁灰质异位（Periventricular nodular heterotopia，PVNH）和全面性癫痫各为3例（5.5%）（表1）。

2.2   手术疗效

全部55例患者的平均术后住院日为（4.7±1.6）天。3例行胼胝体切开患者平均缓解率为68.6%、余52例患者无发作率（Engel Ⅰ）为59.6%，平均癫痫缓解率为69.8%，手术预后详见表2。在所有手术患者中，12例术后出现并发症，其中出血4例、神经功能缺损6例（其中肌力下降和视物模糊各2例、记忆力下降和运动性失语各1例）、非感染性发热2例，均为短期并发症，术后随访1年并发症消失（表1）。

2.3   神经精神和生活质量

患者神经精神平均提升2.4%，术前术后无统计学差异（非参数配对t=−1.37，P=0.17）。由于颞叶癫痫与认知情况具有相关性，在亚组分析中，颞叶癫痫患者组也无统计学差异（配对t=−1.4，P=0.17）。生活质量平均提高41.0%，术后较术前显著提升（非参数配对t=−3.71，P<0.01）（表1）。

３　讨论

本次研究为国内最早MRgLITT队列长期预后（术后1年）报道，总结了MRgLITT新型微创技术对不同病理类型药物难治性癫痫患者的有效性和安全性，术后1年随访结果显示无发作（Engel Ⅰ）的患者占59.6%，姑息性手术平均缓解率为68.6%，短期并发症发生率为21.8%，无严重和长期并发症，术后住院时间短。该技术为药物难治性癫痫患者提供了一种安全、有效的治疗方式，但术前需要个体化评估适应证、光纤置入方案和毁损范围，未来研究应关注智能化置入系统和更大样本的长期随访结果。

对于深部、局限病变，MRgLITT具有较大优势，其能在机器人技术引导下微创到达病灶进行毁损，如HH常规开颅手术进行皮质造瘘以及对邻近组织造成侵扰，术后容易出现短暂记忆障碍，视野缺损和偏瘫等并发症[6-7]。而MRgLITT则能够较大程度降低该手术的风险，且具有较高的术后无发作率[8-9]，高于开颅手术[10]。目前，HH是我中心利用MRgLITT治疗的最常见病理类型。在本组患者中，66.7%患者（10/15）达到术后无发作，Engel Ⅱ级和Engel Ⅲ级各2例，1例为Engel Ⅳ级。术后并发症主要与下丘脑功能相关，1例体重增加及1例近期记忆下降，体重增加可能与手术中下丘脑功能受损导致内分泌紊乱，从而改变激素水平相关。记忆下降为神经功能缺损的表现，有文献报道，暂时性的神经缺损与术后消融区域的水肿有关，可随时间变化逐渐好转。永久性的神经缺损可能与消融时对病灶周围脑组织造成的热损伤相关[11]。

FCD是癫痫外科常见疾病[12]，在本中心纳入的11例FCD患者中，有7例术后达到了Engel Ⅰ级缓解，Engel Ⅱ级和Engel Ⅲ级各1例，Engel Ⅳ级2例，其中3例患者出现并发症，为颅内出血，肌力下降，轻微运动性失语。出血可能是由于置入或移除导管时损伤临近血管所导致。患者出现的神经缺损症状考虑与病灶临近的功能皮质受影响相关，末次随访时以上并发症均已消失。目前关于MRgLITT治疗FCD的临床研究还很少，期待未来的前瞻性多中心试验指导候选患者的术式选择。

脑室旁灰质异位（Periventricular nodular heterotopia，PVNH）是由神经元迁移障碍导致的一种皮质发育畸形，可以导致严重的局灶性癫痫[13]。本中心共纳入3例PVNH患者，其中1例达到Engel Ⅰ级缓解。目前关于MRgLITT治疗该疾病的病例报道还较少见，但考虑到该疾病病灶通常位于较深位置，开颅手术常常难以达到，MRgLITT在该疾病的应用十分有前景[14]。

mTLE是成年人最常见的导致局灶性癫痫发作的病因[15]，发作通常起源于杏仁核海马体以及临近的结构。选择性激光消融杏仁核和海马是目前国外MRgLITT报道最多的适应症。但大部分报道中的癫痫无发作率低于开颅手术，最大宗来自11个中心的234例综述，结果显示术后一年Engel Ⅰ级预后率为58%[16]，但术后认知功能得到较好保留[17]，故该手术方式较适合不愿接受开颅手术且对认知功能保留有较高要求的患者[10]。本次研究中7例（7/10，70%）患者达到Engel Ⅰ级，癫痫无发作率高于国外文献报道，但本组病例数少、随访时间短，尚需进一步观察。文献报道中最常见的术后并发症为视野缺损（发生率：3%～9%）[10]，可能与术中损伤视束有关。本组患者中2例（20%）出现术后并发症，1例为脑室积血、1例为短期视物黑朦，术后第3个月随访时均消失。

CM由交错的血管以及血窦组成，约70%的患者可有癫痫发作[18]，原因可能是由于病灶周边含铁血黄素沉积，胶质增生以及皮层受刺激所引起[19,20]。在本中心纳入的6例CM患者中，仅1例达到Engel Ⅰ级缓解，无发作率低于以往的文献报道，考虑激光可毁损畸形血管团，但含铁血黄素不能去除，沉积皮质上仍有致痫性。

胼胝体切开术是减少癫痫发作的姑息性手术，通过将两侧大脑半球分离来防止致痫信号的扩散，而非通过切除致痫灶[21]。常用于治疗失张力性发作，跌倒发作及防止其他癫痫类型的扩散[22]。在本中心该手术需要两根光纤分两步进行消融，分别离断胼胝体前部和干部。研究通过MRgLITT行胼胝体切开术后的癫痫发作的降低率接近开颅手术，同时手术中出血更少，术后疼痛轻，并且住院时间更短[23]。在本中心有3例患者接受该手术，平均发作缓解率为68.6%，与既往文献报道相似，有2例（66%）术后出血，其中1例出现肌力下降。

综上，目前MRgLITT在神经外科的应用方兴未艾，在国内刚刚起步，本研究总结和报道了国内最早MRgLITT治疗药物难治性癫痫的长期预后（术后1年）数据。该术式的疗效、安全性和使用经验更大样本量及更长期随访数据进一步揭示。

利益冲突声明 　所有作者无利益冲突。