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来源：奇点糕 2023-08-11 15:06 研究确定了32种中年人的血浆蛋白，与后续几十年的痴呆风险密切相关。这些蛋白质主要涉及蛋白质稳态、免疫、突触功能和细胞外基质组织等四个生物过程。并且随着年龄的增长和疾病进展，与后续痴呆风险相关的外周生物 阿尔茨海默病（AD）的全基因组关联研究表明，其生物学过程非常复杂，不仅局限于β淀粉样蛋白（Aβ）和tau蛋白的积累。系统性因素和中枢神经系统外的生物学过程也可能影响痴呆和AD风险。
蛋白质作为系统性循环因子，可能是复杂中枢神经系统疾病的驱动因素，研究人员也一直在寻找血浆中能够代表病理学进展的标志物。但是，目前对痴呆的大规模蛋白质组学分析主要集中在老年人当中，采用横断面设计，难以解释在长期临床前疾病过程中蛋白质的相关变化。
在此次的研究中，美国国家老龄化研究所行为神经科学实验室的Keenan A. Walker及其研究团队对横跨25年的人群数据进行了蛋白质组学研究，发现了32种与痴呆相关的血浆蛋白，与蛋白质稳态、免疫、突触功能和细胞外基质等生物学功能有关。研究人员还确定了不同疾病前发展阶段与痴呆风险相关的蛋白质网络特征。
研究发表在《科学·转化医学》上。
研究数据来自动脉粥样硬化风险人群研究（ARIC），共纳入10981名参与者，基线年龄为60岁，54%为女性，随访25年后，1874名参与者在随访结束前确诊痴呆。
基线时检测记录了4877种血浆蛋白水平，有452种与25年后痴呆风险显著相关。在调整相关因素进行校正后，有26种蛋白质依然与痴呆风险显著相关。其中，GDF15参与代谢和免疫调节，与痴呆风险关联最强，其他蛋白质分别在神经元/突触功能、先天和适应性免疫信号传导、泛素化和自噬、细胞外基质组织/蛋白质分解以及凝血方面发挥作用。
将蛋白质收集年龄限制为40-50岁的参与者（n=5285），共确定了32种与痴呆风险相关的蛋白质。这些蛋白质与大脑Aβ阳性、脑脊液p-tau水平升高、神经退行性病变和神经炎症有关。在AD患者大脑中也发现其中多种蛋白表达显著高于对照组。
与近期和长期痴呆风险相关的蛋白质种类
为了明确不同阶段蛋白质种类与痴呆风险的关系，研究人员将蛋白质测量后15年内发生痴呆定义为近期痴呆风险（可能已经存在神经病理学变化），15年后发生痴呆定义为长期痴呆风险。两个时期关联程度最高的蛋白质种类不同，但是GDF15在整个随访期间都与痴呆风险保持稳健关联。
研究人员根据这些蛋白质特征，将它们分为19个互不重叠的蛋白质模块。与近期痴呆风险显著相关的蛋白质模块富含补体和凝血蛋白，在肝脏组织中富集。与长期痴呆风险显著相关的蛋白质模块富含JAK-STAT信号通路、细胞因子信号通路、辅助T细胞1（TH1）和TH2细胞分化等蛋白质，显示在阑尾、淋巴结、唾液腺等多个组织中富集。结果显示了痴呆进展过程的免疫特征变化，不同的生物学机制可能与AD的早期和晚期临床前阶段有关。
痴呆相关蛋白和非AD表型之间的潜在关系
接下来，研究人员选择了13种蛋白质制作了全因痴呆预测模型，其曲线下面积（AUC）为0.66。与此相对应的，人口学因素、APOEϵ4和心血管危险因素组成的预测模型AUC为0.77。将候选蛋白质加入至人口学/心血管危险因素模型中，预测准确性得到改进，AUC为0.78.。
总的来说，研究确定了32种中年人的血浆蛋白，与后续几十年的痴呆风险密切相关。这些蛋白质主要涉及蛋白质稳态、免疫、突触功能和细胞外基质组织等四个生物过程。并且随着年龄的增长和疾病进展，与后续痴呆风险相关的外周生物学途径也发生了改变。
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