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随着技术的不断进步，我们看到人们对智能隐形眼镜和药物洗脱镜片的兴趣与日俱增。虽然还有很多东西有待发现，但这些技术的潜在影响为眼部护理描绘了一个令人兴奋的未来。
哥伦比亚大学Harkness眼科研究所的Rebecca Rojas医生说：“强生公司最近发布了含有酮替芬的新型 Acuvue Theravision 药物洗脱隐形眼镜，多年乃至数十年的讨论正在变成现实。” 她指出，“这为其他药物洗脱镜片和智能镜片的试验打开了大门。”本文将深入探讨当前的研发工作，以及智能隐形眼镜和药物洗脱技术未来面临的相关挑战和希望。 近年来，药物洗脱隐形眼镜和智能隐形眼镜的发展势头日益强劲，人们正在全力挖掘这些技术的潜力。 隐形眼镜作为眼部给药系统的概念并不新鲜。然而，随着不断的进步，它现在正在成为现实。加州大学戴维斯眼科中心的医学博士Melissa Barnett表示，有很多方法可以开发治疗性隐形眼镜，包括浸泡法、分子印迹、胶体纳米颗粒负载镜片和使用维生素E。Innovega联合创始人兼首席临床和监管官Jerry Legerton 医生指出：“药物洗脱隐形眼镜是独一无二的，因为每种药物配方在证明各自适应症的安全性和有效性方面都面临不同的挑战。在某些情况下，必须对药物进行重新调配并稀释，使其在连续洗脱过程中持续释放。”“其他挑战包括载药隐形眼镜保质期的管理，以及随着时间的推移，它们各自的疗效梯度可能会受到老化的影响。这反过来又会影响标签上的保质期，”他解释道。“制造药物洗脱隐形眼镜有多种策略，包括但不限于表面打印、纳米颗粒、适应分子大小和形状的聚合物结构以及微流体技术。”2022年3月，强生公司的 Acuvue Theravision（含酮替芬的 etafilcon A 药物洗脱隐形眼镜）成为首款获得FDA批准的药物洗脱隐形眼镜。每片日抛型镜片含有19mcg酮替芬，适用于预防过敏性结膜炎引起的眼部瘙痒。第三阶段临床试验结果表明，在配戴镜片三分钟后，过敏性眼痒症状就会明显减轻，持续时间长达12小时【1】。位于新泽西州的角膜与激光眼科研究所(CLEI)和CLEI圆锥角膜中心的专业隐形眼镜部主任John Gelles医生说，他听说这种治疗性隐形眼镜 '对轻度过敏者有很好的疗效'。虽然到目前为止，这种方法似乎对中度至重度过敏患者不太有效，但他指出，这是 '轻度过敏患者的巨大胜利'。这项批准以及未来类似的批准有助于解决与滴眼液相关的一个重要问题：患者的依从性。Gelles医生也是罗格斯新泽西医学院眼科和视觉科学系的临床助理教授，他说：“患者的依从性是这些工作的巨大推动力。有些人会因为不方便而不滴滴眼液。因此，如果我们能把药物放入他们需要的镜片中，这将会非常有效。”
图1. 给药的主要方式：瓶子和滴管，可能会给患者的滴注带来挑战。到目前为止，已有一种药物洗脱隐形眼镜可供使用，即强生公司的Acuvue Theravision，还有其他药物值得期待 药物洗脱隐形眼镜正在探索的另一个领域是青光眼。SIGHT（持续创新青光眼和高眼压治疗）临床项目旨在治疗轻度至中度青光眼和高眼压症。IIa期 SIGHT-1 试验评估了LLT-BMT1(MediPrint Ophthalmics)，这是一种使用贝美前列素的药物洗脱镜片。Barnett医生说：“这项研究显示了很强的安全性信号，耐受性达到 100%，而且没有出现明显的不良反应，”他曾在《Review of Optometry》的一篇文章中讨论过药物洗脱镜片。“研究人员还发现，研究参与者的充血发生率低于贝美前列素滴眼液的观察结果-贝美前列素滴眼液是该疾病的标准治疗方法【2】。”基于这些发现，2022年11月，该公司宣布启动剂量探索IIb期研究SIGHT-2。公司还计划在III期临床试验中继续探索LLT-BMT1的潜力。隐形眼镜也可能被证明是拉坦前列素的有效载体，拉坦前列素是FDA批准用于治疗青光眼患者眼压升高的药物。Barnett医生表示，临床前数据显示，通过隐形眼镜持续给药拉坦前列素的效果至少与每天使用拉坦前列素滴眼液的效果相同【2】。目前正在进行一项I期研究，旨在探讨使用拉坦前列素洗脱隐形眼镜降低青光眼患者眼压的安全性、耐受性、舒适性和可行性（NCT04500574）。目前还在研究其他一些方法，包括提供消炎、抗生素和止痛药物的镜片。这对于接受眼科手术的患者以及角膜擦伤的患者都是有益的。药物洗脱镜片可能产生重大影响的另一个领域是治疗眼部炎症。释放地塞米松的隐形眼镜在动物模型中显示出前景。Barnett医生说：“虽然还需要更多的研究，但地塞米松洗脱镜片可能被证明是一种有效的眼部炎症治疗方法，也是一种很有前景的给药平台【2】。”Rojas医生说：“药物洗脱隐形眼镜可能对某些每天需要多次滴眼液而难以遵从医嘱的患者有益。对其他人来说，滴滴眼液也是一个挑战。”她补充说：“对于影响同一人群的与年龄有关的疾病，由于手部灵活性问题或视力不佳，配戴和摘除隐形眼镜可能仍然同样困难。考虑到这些因素，它正在发展到可能不需要每天使用镜片，配戴时间更短，可在配戴一天后具有长达数天的缓释能力。”
图1. 巩膜镜中的抗生素可以帮助愈合持续性上皮缺损和神经营养性角膜炎，如在这只眼睛中所见 智能隐形眼镜是一个令人兴奋的领域，它可能会对眼部护理产生一系列影响。然而，我们仍处于创新的早期阶段。Legerton医生指出：“智能隐形眼镜的开发非常困难，迄今为止已经耗费了高达10亿美元的研发费用。”他说：“四大隐形眼镜公司中有两家在智能隐形眼镜的开发上投入了大量资金，长达十年之久，并解决了在隐形眼镜材料中植入电子元件和微机电系统所需的许多重要环节。这种隐形眼镜通过了II期临床研究，而没有通过市场许可或批准所需的III期关键研究。”Legerton医生说：“总的来说，他们已经确定了隐形眼镜在适应症方面的疗效，以及对泪膜中作为眼部或全身健康状况指标的成分的感应。为什么他们没有采取下一步措施来获得市场许可或批准呢？”虽然原因可能是多方面的，但任何商业化产品的一个必要组成部分就是它必须既有用又可用。Legerton医生说：“当我们描述一款智能隐形眼镜时，我们非常强调它的实用性或目的性。我们设想它能做什么，它的目的和对人类的益处，以及它能解决什么问题。同时，最终产品必须是可用的。”智能隐形眼镜也是如此。正如这些创新需要解决某个问题和/或提高生活质量一样，它们也必须不会干扰视力。它们必须易于操作、配戴和摘除。此外，Legerton医生指出，护理产品的使用方法必须方便且常规，并且必须具有可接受的成本效益比。不断的创新为智能隐形眼镜的开发铺平了道路，目前正在探索各种新的方向。例如，研究人员已经开发出一种智能隐形眼镜，可以持续监测个人的血糖——如果成功推向市场，这种设备将具有重要的临床意义。“用于连续血糖监测的智能隐形眼镜具有巨大的临床影响潜力。迄今为止，它们的发展面临着在泪液葡萄糖监测中无滞后性地准确检测葡萄糖以跟踪血糖水平方面的挑战，”研究人员在《Advanced Materials》杂志最近的一篇论文中指出【3】。根据一项研究，在临床前模型中使用固定在智能隐形眼镜中纳米多孔水凝胶中的双金属纳米催化剂进行了长期持续血糖监测。“在葡萄糖氧化酶的氧化还原反应后，纳米催化剂促进过氧化氢的快速分解和纳米颗粒介导的电荷转移，并通过纳米多孔水凝胶的快速溶胀显著改善了扩散。”另一个研究小组开发了一种智能隐形眼镜，通过结合眼压传感器和灵活的给药系统，可以监测和控制眼压。最近发表的研究结果表明，他们的治疗性智能隐形眼镜既能实时测量眼压，又能根据患有青光眼的兔子的眼压程度释放适量的药物【4】。Gelles医生指出，通过一个系统不仅能测量眼压，还能控制眼压，这一概念令人兴奋。但同时也提出了一些重要问题，特别是在长期配戴方面。“我们知道长时间配戴隐形眼镜相关的风险，我们必须找到降低这些风险的方法。”Innovega公司的iOptik智能隐形眼镜是该领域发展方向的另一个例子。Legerton医生解释说：“iOptik 镜片代表了我们所说的眼载光学技术，它能让眼睛看到真实世界，并在眼睛和显示屏之间没有任何其他光学器件的情况下观看近眼显示屏。”据Legerton医生介绍，这项技术首次减轻了显示眼镜的体积和重量。他指出：“所有VR头盔和大多数AR眼镜都在显示屏和眼睛之间采用了光学元件。iOptik 镜片可以去掉这些光学元件，直接观看显示屏，同时还能通过矫正视力看到真实世界。”据该公司称，此前公布的一项二期临床试验结果显示，“视力正常的受试者配戴iOptik智能隐形眼镜后，在配戴和不配戴显示眼镜的情况下进行测试，都显示出积极的结果【5】。”另一项关于eMacula系统的研究（该系统将iOptik智能隐形眼镜与显示眼镜配对使用）表明，该系统具有帮助弱视者完成阅读、使用智能手机和远距离观看等日常任务的潜力【6】。结果显示，使用该设备测试的每只眼睛的视力都有所提高。根据该公司发布的调查结果，研究参与者还对智能隐形眼镜的舒适度进行了评分，平均为7.1 分（从 1 分[差]到 10 分[优]）。四分之三的受试者认为，该设备可能会改善他们的日常生活能力，提高他们的独立性。这些只是目前正在探索和开发的各个领域中的一小部分；智能隐形眼镜的潜在影响才刚刚开始得到充分认识。不过，Rojas医生认为，智能隐形眼镜对某些患者的影响尤为明显。她说：“对于低视力患者来说，采用最先进的技术不仅能改善他们的视力，还能提高他们的生活质量，这尤其令人兴奋。” 她重申了其他智能镜片的好处，包括“能够自我监控和跟踪眼压或血糖，和/或提供缓释给药选择，这对诊断和治疗计划都有好处。”虽然隐形眼镜背后的创新令人兴奋，并为未来的眼部护理带来希望，但发展过程并非没有障碍，其中一些肯定会比其他更具有挑战性。 Mojo Vision公司最近放弃了智能隐形眼镜就是一个例子。Legerton医生解释说，该公司曾试图开发一种包括电子元件的巩膜镜，用于将显示光线通过眼睛投射到视网膜。为了容纳电子元件，巩膜镜的外形尺寸必须达到约2mm厚，是普通巩膜镜设计的六倍。 这突出了实用性和可用性的重要性。Legerton医生说：“虽然 Mojo Vision 的愿景和使命令人振奋，但巩膜镜的外形尺寸超厚这一实际因素从一开始就阻碍了原本有用的技术的可用性。他指出，成功的希望从一开始就取决于微型化。”他补充说：“值得注意的是，微型化是智能眼镜未能被广泛接受的一个主要因素。头戴式耳机和眼镜实在是太笨重了，耗电量也太大。业界称之为'SWAP'，即尺寸、重量和功率。”显示隐形眼镜还有潜力吗？Legerton医生自诩为未来学家，他说，是的。他指出：“尽管如此，未来学家看到的是山顶，而难以估计山脉之间山谷的长度。” 他还强调说：“各类电子产品都有可能成为隐形眼镜的组件。”Legerton医生说：“在过去的六十年里，电子工业加速了微型化进程。Mojo Vision 公司决定退出隐形眼镜开发领域，并成为所需的微型化领域的领导者。”随着障碍的克服和进步的继续，视光医生将站在将强生公司的 Theravision 等新型镜片融入临床业务的最前沿。Rojas医生说，这也带来了一系列挑战和注意事项，包括不合规、镜片卫生差和过度配戴等问题。她指出:“这些问题会导致进一步的并发症，如刺激、炎症、感染或危及眼睛健康。就像放置在身体任何器官上的任何医疗器械一样，需要适当的随访，以保持眼睛的健康，并防止任何潜在的并发症。”医生将一如既往地在患者教育和支持方面发挥关键作用。Rojas医生说：“确保患者正确了解镜片护理和配戴不当带来的风险，这对患者和医生都很重要。”她强调说:“任何类型的隐形眼镜如果没有得到适当的护理或配戴不当，都可能对眼睛健康构成风险。就像任何其他医疗器械一样，我们需要确保患者的健康是第一位的，使用的任何器械的好处都必须大于风险。”接下来会发生什么?随着智能隐形眼镜的不断进步和人们对其兴趣的不断增长，未来的道路肯定会包括多个方向。虽然这可能会是一条充满曲折的漫长道路，但智能隐形眼镜终有一天会对眼部护理产生重大影响。 Legerton博士的个人愿景和使命是“发明和开发提高人类健康、保健和生活质量的技术，同时尊重视光学在技术交付中的价值。”虽然Rojas医生不确定智能隐形眼镜是否会很快成为主流，因为安全性和可负担性仍然是重要的考虑因素，但她可以看到智能隐形眼镜对特定患者群体的益处和初步发展。她说:“看到科技的进步和它在改善患者生活方面的潜力是令人兴奋的。”[1] Pall B, Gomes P, Yi F, et al. Management of Ocular Allergy Itch With an Antihistamine-Releasing Contact Lens. Cornea. 2019;38(6):713-7.[2] Barnett M. The Coming Rise of Drug-delivery Contact Lenses. Review of Optometry. 2021; https://www./article/the-coming-rise-of-drugdelivery-contact-lenses.[3] Kim SK, Lee GH, Jeon C, et al. Bimetallic Nanocatalysts Immobilized in Nanoporous Hydrogels for Long-Term Robust Continuous Glucose Monitoring of Smart Contact Lens. Advanced Materials. 2022; https:///10.1002/adma.202110536.[4] Kim TY, Mok JW, Hong SH, et al. Wireless theranostic smart contact lens for monitoring and control of intraocular pressure in glaucoma. Nature Communications. 2022; https:///10.1038/s41467-022-34597-8. [5] Positive Visual Performance Reported with Innovega’s iOptik Contact Lens. https://www./news-releases/positive-visual-performance-reported-with-innovegas-ioptik-contact-lens-301421115.html. [6] Innovega’s eMacula System Shows Potential to Increase Independence for Visually Impaired. https://www./news-releases/innovegas-emacula-system-shows-potential-to-increase-independence-for-visually-impaired-301286652.html. 
睿盟希国际视觉科学基金，以 For better vision and insight 为愿景，致力于全球范围内挖掘并投资视觉科学领域的创新科技公司
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