IFNγ抗肿瘤治疗的四个开发方向

转自：IFNγ抗肿瘤治疗的四个开发方向|肿瘤|细胞|促癌|免疫|-健康界 (cn-healthcare.com)

癌图腾

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IFNγ抗肿瘤治疗可以从肿瘤微环境（TME）以及对不同免疫细胞的调控作用着手，通过蛋白质工程来设计选择性作用分子，促进效应细胞活化，增强其抗肿瘤活性。

IFNγ是Ⅱ型干扰素唯一成员，由多种细胞分泌，作用于多种免疫细胞，调控先天性与适应性免疫，具有促癌和抗癌的两面性。IFN-γ与肿瘤免疫 IFNγ受体由IFNγR1与IFNγR2组成，在有核细胞中R1组成性表达，R2差异表达。

IFNγ：IFNγR1：IFNγR2=2 : 2 : 2 先结合R1，再结合R2。 

作用于多种细胞 CTL细胞对肿瘤的生长具有双向调控： 抗癌：能够增加CD8+T细胞扩增，杀伤肿瘤。促癌：若CTL过度表达IFNγR则诱导该细胞凋亡，失去杀伤肿瘤的功能。 

Treg细胞导致免疫抑制，促进肿瘤生长。肿瘤细胞 同样对肿瘤细胞的生长具有双向调控： 抗癌：促进MHC1类分子表达，使T细胞识别杀伤肿瘤，还抑制肿瘤血管生成。促癌：通过CXCR3-CXCL9/CXCL10轴诱导肿瘤产生免疫抑制，逃避T细胞杀伤。脉管系统 同样具有促癌和抗癌的双向效果。

抗肿瘤开发四个方向

‍肿瘤治疗的相关研究总会涉及IFNγ，但目前临床上仅用于治疗慢性肉芽肿、石骨症。临床阶段使用IFNγ进行肿瘤治疗还处于初级阶段，本文梳理四个潜在的开发方向，供此方面研究者参考。 

1. 联用化疗药物改善治疗效果 

化疗仍为目前临床上肿瘤主流疗法，使用IFNγ可能协同药物对肿瘤细胞杀伤作用，使大量死亡的肿瘤细胞释放更多的肿瘤相关抗原（TAA）激活免疫系统对外部信号做出反应，使药物产生更强的抗肿瘤作用而形成一个正反馈。

环磷酰胺(CP) + 小剂量IFNγ延长了患者无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）

Br J Cancer. 2000 Mar;82(6):1138-44.

2. 全身注射INFγ改善肿瘤微环境（TME），使冷肿瘤变“热”

冷肿瘤对ICI药物的不敏感的原因是TME中过量的Treg细胞（促瘤）和缺乏Teff细胞（抗瘤）浸润，IFNγ能够增加肿瘤抗原递呈以及TME中T细胞的浸润。

肿瘤表面抗原HLA增加

T细胞浸润程度增加

Cancer Immunol Res. 2019 Aug;7(8):1237-1243.

一项注射IFNγ的early phase1临床试验正在进行，通过观察目标骨髓中HLA、ICAM-1、STAT1的表达水平分析IFNγ对TME的塑造。

我们之前文章，也介绍了IFNγ可以增加CAR-T表达ICAM-1，促进实体瘤浸润。（ CAR-T浸润实体瘤两步：IFN-γ和ICAM-1介导 ）

3. IFNγ强化TNF靶向肿瘤脉管系统内皮细胞，能有效抗肿瘤脉管系统是一个被忽略的IFNγ受体系统，IFNγ能够使内皮细胞对TNF的敏感性增加，诱导TNF选择性杀死肿瘤内皮细胞，阻止肿瘤生长。

EMBO Mol Med. 2020 Feb 7;12(2):e11223.

4. 临床结果表明IFNγ是可以作为ICIs的辅助因子 IFNγ对TME的塑造可以通过免疫细胞的响应改善ICIs的治疗效果。

Cell. 2016 Oct 6;167(2):397-404.e9.

结语

IFNγ抗肿瘤治疗可以从肿瘤微环境（TME）以及对不同免疫细胞的调控作用着手，通过蛋白质工程来设计选择性作用分子，促进效应细胞活化，增强其抗肿瘤活性。

参考资料

1. Gocher AM et al. Interferon-γ: teammate or opponent in the tumour microenvironment? Nat Rev Immunol. 2022 Mar;22(3):158-172.

2. Windbichler GH et al. Interferon-gamma in the first-line therapy of ovarian cancer: a randomized phase III trial. Br J Cancer. 2000 Mar;82(6):1138-44.

3. Zhang S et al. Systemic Interferon-γ Increases MHC Class I Expression and T-cell Infiltration in Cold Tumors: Results of a Phase 0 Clinical Trial. Cancer Immunol Res. 2019 Aug;7(8):1237-1243.

4. Huyghe L et al. Safe eradication of large established tumors using neovasculature-targeted tumor necrosis factor-based therapies. EMBO Mol Med. 2020 Feb 7;12(2):e11223.

5. Gao J et al. Loss of IFN-γ Pathway Genes in Tumor Cells as a Mechanism of Resistance to Anti-CTLA-4 Therapy. Cell. 2016 Oct 6;167(2):397-404.e9.

来源： 闲谈 Immunology 2022-08-05