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2023年7月3日，CDE官网发布了《化学原料药受理审查指南（试行）》（2023年第38号）。这是首次发布专门针对原料药的受理审查指南，不像之前都是“镶嵌”在《药品注册受理审查指南》中，制剂和原料药杂糅在一起，需要费工夫精挑细选出原料药适用的注册要求。如今，响应2020年《药品注册管理办法》中关于化学原料药单独审评审批的程序，在2020-04-30和2022-02-09相继发布了两版征求意见稿之后，正式版的化学原料药受理审查指南终于姗姗来迟。
这次的受理审查指南是“自发布之日起施行”，真是连一点点适应和准备的时间都不给我们。于是，离提交登记资料就差一步的RA们肯定想快速了解，相比于之前的受理要求，什么变了，什么没有变，然后主攻“差异点”，尽快补足相关内容，追赶deadline。那么，下面就从五个方面来梳理和汇总下最新指南相较于2020年7月发布《化学药品注册受理审查指南（试行）》中原料药受理审查要求做出了哪些更新。友情提示：如果没时间仔细看中间的大段对比内容，可直接跳到文后的8个要点总结。 | 2020-07《化学药品注册受理审查指南（试行）》 | 2023-07《化学原料药受理审查指南（试行）》 | 化学药品（注册分类1、2、3、4、5.1、5.2类）的药物临床试验申请/药品上市许可申请。 | 化学原料药上市申请登记。 |
无变化。无论是境内还是境外生产原料药，受理部门仍为CDE。受理部门 | 2020-07《化学药品注册受理审查指南（试行）》 | 2023-07《化学原料药受理审查指南（试行）》 | 由国家药品监督管理局药品审评中心受理。 | 国家药品监督管理局药品审评中心。 |
总体要求中，在参考的法规指南中，新增了《国家药监局关于进一步完善药品关联审评审批和监管工作有关事宜的公告》，并强调“登记资料文件夹目录按要求进行编制”。
| 2020-07《化学药品注册受理审查指南（试行）》 | 2023-07《化学原料药受理审查指南（试行）》 | 按照《药品注册管理办法》及《化学药品注册分类及申报资料 要求》的规定，提供符合要求的申报资料。申报资料应根据现行版《M4：人用药物注册申请通用技术文档（CTD）》格式整理，目录及项目编号不能改变，对应项目无相关信息或研究资料，项目编号和名称也应保留，可在项下注明“不适用”并说明理由。 | 按照《药品注册管理办法》、《国家药监局关于进一步完善药品关联审评审批和监管工作有关事宜的公告》、《化学药品注册分类及申报资料要求》的规定，提供符合要求的登记资料。登记资料应根据现行版《M4：人用药物注册申请通用技术文档（CTD）》格式整理，目录及项目编号不能改变。登记资料文件夹目录按要求进行编制。 |
本次将《原料药登记表》单独列明，登记表填写应符合原料药登记平台上的填表说明，并确保递交版登记表与在线提交的登记表的核对码一致。特别强调这一点，大概是因为每次修改登记表后，打印出来的登记表核对码都会变化，核对码相当于登记表的身份证编号，具有唯一性，核对码一致就等于内容完全一致。登记表 | 2020-07《化学药品注册受理审查指南（试行）》 | 2023-07《化学原料药受理审查指南（试行）》 | 药品注册申请表、申报资料自查表、小型微型企业收费优惠申请表（如适用）与申报资料份数一致，其中至少一份为原件；填写应当准确、完整、规范，不得手写或涂改，并应符合填表说明的要求。 各页的数据核对码必须一致，并与提交的电子申请表一致，申请表及自查表各页边缘应加盖申请人或注册代理机构骑缝章。 | 《原料药登记表》，《小型微型企业收费优惠申请表》（如适用）填写应当准确、完整、规范，不得手写或涂改，并应符合填表说明的要求。登记表数据核对码应与在线提交的登记表核对码一致。
（作者注：《原料药申报登记资料提交说明》要求登记表打印表格各页边缘应当骑缝加盖负责办理登记事宜机构或者药品注册代理机构的公章。） |
2020年版的要求适用于制剂资料的纸质递交，在鼓励全面电子递交的当下早已过时。《国家药监局关于实施药品注册申请电子申报的公告》（2022年第110号）明确要求：“自2023年1月1日起，申请人提交的国家药监局审评审批药品注册申请以及审评过程中补充资料等，调整为以电子形式提交申报资料，申请人无需提交纸质申报资料”。《关于药品注册申请电子申报有关要求的通知》规定“原料药登记资料应采用PDF格式文件进行整理，电子签章等相关要求应符合申报资料电子光盘技术要求”，并提供了3个附件：申报资料电子光盘技术要求、药品注册申请电子文档结构、承诺书模板。 | 2020-07《化学药品注册受理审查指南（试行）》 | 2023-07《化学原料药受理审查指南（试行）》 | 2套完整申请资料（至少1套为原件）+1套综述资料（应包含模块一、模块二），每套装入相应的申请表及目录。 除《药品注册申请表》及检验机构出具的检验报告外，申报资料（含图谱）应逐个封面加盖申请人或注册代理机构公章，封面公 章应加盖在文字处，整理规范详见《药品注册申报资料格式体例与 整理规范》。 | 登记人应按照《国家药监局关于实施药品注册申请电子申报的公告》（2022年第110号）、《关于药品注册申请电子申报有关要求的通知》的要求准备电子申报资料，登记人需对申报资料中的所有PDF文件使用登记人或注册代理机构的电子签章。 |
其实原料药通过光盘提交电子资料已经有好多年了。《关于药品注册申请电子申报有关要求的通知》要求“申请人需按本通知要求提交1套完整的电子申报资料光盘供审评使用”“实施电子申报后受理的药品注册申请，审评过程中补充资料等采用电子申报资料形式进行递交”。
| 2020-07《化学药品注册受理审查指南（试行）》 | 2023-07《化学原料药受理审查指南（试行）》 | NA | 光盘外观清洁无划痕并保持完整，光盘表面不应粘贴标签。光盘内容可顺利读取。光盘硬盒及档案袋均按要求加贴封面。光盘中登记资料格式，文件夹及文件名符合《关于药品注册申请电子申报有关要求的通知》的要求。 |
本次的登记事项审查要点十分清晰地解答了原料药登记中的几大经典疑问：
（2）不同生产工艺能否登记在同一个号下？不同质量标准能否登记在同一个号下？不同生产场地能否登记在同一个号下？答曰：都不可以。（3）那同一企业生产的同一名称原料药可否同时登记多个号？答曰：可以试试，但需要提供充分理由（比如生产线、生产工艺等有所不同）。（4）新登记的原料药技术审评期间发生变更怎么办，可以在审评期间递交变更吗？答曰：重大变更的、涉及技术审评内容的都不可以，只能撤回等变更完再重新登记；其他的比如变更公司名称、注册地址的需要及时告知CDE并提交相关证明性资料。 | 2020-07《化学药品注册受理审查指南（试行）》 | 2023-07《化学原料药受理审查指南（试行）》 | NA | 1.登记人应当按照关联审评审批制度要求，在化学原料药、辅料及直接接触药品的包装材料和容器登记平台登记化学原料药（不含制剂中间体）。
2.同一企业在同一生产场地生产的同一化学原料药，生产工艺和质量标准相同的，应按照同一登记号登记。对同一原料药存在不同生产工艺的，原则上，应按照不同登记号进行登记，并提交相应登记资料。同一企业以不同登记号登记相同名称化学原料药的应在登记表特别声明事项中说明理由及原登记号的情况。 3.化学原料药审评期间，发生可能影响药品安全性、有效性和质量可控性的重大变更的，登记人应当撤回原登记，补充研究后重新申报。登记人名称变更、注册地址名称变更等不涉及技术审评内容的，应当及时书面告知药品审评中心并提交相关证明性资料。 4.境外生产化学原料药登记人应委托中国境内的企业法人进行登记，境内生产化学原料药的登记人应为原料药生产企业。 |
目前原料药登记平台已经趋近成熟，从实操层面来看，登记表的填写几乎没什么变化。在填写登记表时，需要选择关联审评或单独审评程序，单独审评仍只适用于仿制境内已上市药品所用的化学原料药。另外需要注意的一点是，未列入国家药品标准或者药品注册标准的，需要提交通用名称证明文件或同时提出通用名称核准申请（需单独准备光盘）。登记表审查要点 | 2020-07《化学药品注册受理审查指南（试行）》 | 2023-07《化学原料药受理审查指南（试行）》 | | 如符合小微企业行政事业性收费优惠政策，可提交小型微型企业收费优惠申请表并提供如下信息：2.1 基本信息：如企业名称、联系人、电话联系等，应与药品注册申请表有关信息一致。2.2 从业人员、上一纳税年度营业收入、企业资产总值等：申请人依实际情况填写，2.3 应由其法定代表人或接受其授权者（另需提供签字授权书原件）在此签名、加盖机构公章（须与其机构名称完全一致）。 | 按照《原料药登记表填表说明》的要求规范填写登记表，填报信息应与登记资料中相应内容保持一致。1.其他特别申明事项：如已向中检院或省、自治区、直辖市药品监督管理部门申请前置注册检验的，应予以说明并提交送检凭证。如符合小微企业免收注册费用的，登记人应予以说明，并提交《小型微型企业收费优惠申请表》等电子资料。如属于关联审评审批情形的，登记人应填写被关联制剂品种名称及其申请人信息。2.上市申请登记时如属于仿制境内已上市药品所用的化学原料药可选择单独审评程序，并同时填写境内已上市制剂信息（至少填写一个制剂）。3.产品中文名称：仿制化学原料药应当使用国家药品标准或者药品注册标准收载的药品通用名称。未列入国家药品标准或者药品注册标准的，登记人在提出上市申请登记时，应当提交通用名称证明文件，或同时提出通用名称核准申请（需单独准备光盘）。4.包装：如有多个包装材质要分别填写，中间用句号分开。包装规格：原则上应使用具体明确的数字单位进行表示,每一份登记表可填写多个包装规格。5.拟用制剂给药途径应按照药品实际情况准确填写，可多选。6.有效期：以月为单位填写。如有多个包装材质，有效期如有不同则要分别对应填写。7.是否涉及特殊管理药品或成分：属于麻醉药品、精神药品、医疗用毒性药品、放射性药品的，应填写。8.包材来源应填写包材名称、登记号（如有）和生产商信息。9.化学原料药登记人、生产企业、注册代理机构企业名称、地址等信息应与证明文件中相应内容保持一致，并指定其中一个申请机构负责缴纳注册费用。已经填入的各机构均应当由其法定代表人或接受其授权者（另需提供签字授权书原件，授权书应加盖公章（如有））在此签名、加盖机构公章（须与其机构名称完全一致）。 |
从证明性文件的类型看，没有什么变化，依然是老几样：包材来源和授权书、专利声明、上市证明、GMP符合性证明、委托文书、营业执照等。境外的官方出具证书需要公证认证，境外登记人的委托文书需要公证。境外上市证明依然是CPP、FSC、CEP或DMF号（注：使用DMF号时的组合比较复杂）等。
需要特别注意的一点是，首次登记需要提交“工艺验证方案和报告”。这在之前的80号文甚至M4中都未明确要求过（只对无菌原料药有特殊要求），也算是新的中国特色了。对于境外生产的原料药登记来说，翻译量又加大了。另外，仿制化学原料药至少需要包括三个注册批样品6个月稳定性试验数据。 | | 2020-07《化学药品注册受理审查指南（试行）》 | | | 1.1.1 原料药、药用辅料及药包材合法来源证明文件，包括供货协议、发票等（适用于制剂未选用已登记原辅包情形）。1.1.2 原料药、药用辅料及药包材授权使用书复印件（适用于制剂选用已登记原辅包情形）。如为供应商出具，需有原料药、药用辅料和药包材企业授权，并附授权信复印件。申请的药物或者使用的处方、工艺、用途等专利情况及其权属状态说明，以及对他人的专利不构成侵权的声明。应由申请人出具，并承诺对可能的侵权后果承担全部责任。1.3 麻醉药品、精神药品研制立项批复文件复印件（如适用）1.9 允许药品上市销售证明文件（适用于境外已上市的药品）1.9.1 境外药品管理机构出具的允许该药品上市销售的证明文件、公证认证文书及中文译文.19.2 对于生产国家或地区按食品或按医疗器械管理的制剂，应提供该国家或者地区有关管理机构允许该品种上市销售的证明文件。1.10 境外药品管理机构出具的允许药品变更的证明文件、公证认证文书及中文译文（如适用）。2.1.1 境内申请人机构合法登记证明文件（营业执照等）、相应的药品生产许可证及其变更记录页（适用于上市许可申请）。2.1.2 境外申请人指定中国境内的企业法人办理相关药品注册事项的，应当提供委托文书、公证文书及中文译文，以及注册代理机构的营业执照复印件。上市许可申请时，如变更注册代理机构，还应提交境外申请人解除原委托代理注册关系的文书、公证文书及中文译文。2.2.1 境内生产企业机构合法登记证明文件（营业执照等）、相应的药品生产许可证及变更记录页（适用于上市许可申请）。2.2.2 境外药品管理机构出具的该药品生产厂和包装厂符合药品生产质量管理规范的证明文件、公证认证文书及中文译文（适用于境外生产药品）。对于生产国家或地区按食品管理的制剂，应提供该国家或地区药品管理机构出具的该生产企业符合药品生产质量管理规范的证明文件,或有关机构出具的该生产企业符合ISO9000质量管理体系的证明文件。对于生产国家或地区按医疗器械管理的制剂，应提供企业资格证明文件。2.3 小微企业申报资料（如适用）：企业的工商营业执照副本复印件；上一年度企业所得税纳税申报表（须经税务部门盖章确认）或上一年度有效统计表（统计部门出具）原件。 | 1.1.1 药包材合法来源证明文件，包括供货协议、发票等（适用于原料药未选用已登记包材情形）。1.1.2 药包材授权使用书（适用于原料药选用已登记包材情形）。如为供应商出具，需有药包材企业授权，并附授权信。登记原料药的化合物、工艺、用途等专利情况及其权属状态说明，以及对他人的专利不构成侵权的声明。应由登记人出具，并承诺对可能的侵权后果承担全部责任。生产企业的营业执照和已取得相应范围的《药品生产许可证》及变更记录页。1.5.1 境外药品管理机构出具的允许该化学原料药上市销售证明文件、公证认证文书及中文译文，化学原料药生产企业符合药品生产质量管理规范的证明文件、公证认证文书及中文译文。也可提供欧洲药典适用性证明文件（CEP）与附件；或者该化学原料药主控系统文件（DMF）的文件号以及采用该化学原料药的制剂已在国外获准上市的证明文件及该原料药生产企业符合药品生产质量管理规范的证明文件（若因该原料药仅供企业集团内部使用等原因，而无法提供DMF号，可由境外登记人出具相应情况说明）。对于生产国家或地区按食品管理的化学原料药，应提供该国家或地区药品管理机构出具的该生产企业符合药品生产质量管理规范的证明文件，或有关机构出具的该生产企业符合ISO9000质量管理体系的证明文件，和该国家或者地区有关管理机构允许该品种上市销售的证明文件。境外生产的1类、2.1类化学药品所用原料药参照相应制剂要求提交相关证明文件。登记人应承诺：审评审批期间，相关证明性文件载明的境外监管状态信息，如生产上市情况、GMP合规情况等内容发生变化的，及时如实告知监管部门。1.5.2 境外登记人指定中国境内的企业法人办理相关化学原料药登记事项的，应当提供委托文书、公证文书及其中文译文，以及注册代理机构的营业执照。企业的工商营业执照副本复印件；上一年度企业所得税纳税申报表（须经税务部门盖章确认）或上一年度有效统计表（统计部门出具）原件。上市申请登记时应按要求提交工艺验证方案和报告。仿制化学原料药至少需要包括三个注册批样品6个月稳定性试验数据。 |
相同点：符合WHO推荐格式的证明性文件，无需公证认证；补正限期三十日（工作日）。不同点：“不适用的文档清单及说明”需要在模块一说明函中列明；审评审批过程中保持证明性文件始终在有效期内，过期需更新；光盘中需附《承诺书》；正当理由逾期不予补正的，原资料由CDE直接销毁，不再退回。其他提示 | 2020-07《化学药品注册受理审查指南（试行）》 | 2023-07《化学原料药受理审查指南（试行）》 | 1.麻醉药品、精神药品、医疗用毒性药品、药品类易制毒化学品不得委托生产；但是，国务院药品监督管理部门另有规定的除外。 2,化学原料药、药用辅料及药包材与药品制剂关联审评审批要求，参照《药品注册管理办法》及相关规定办理。在药品制剂注册申请时，由药品制剂注册申请人一并提供原料药研究资料的，应严格按照要求提交完整的原料药申报资料。3.境外生产的药品所提交的境外药品管理机构出具的证明文件（包括允许药品上市销售证明文件、符合药品生产质量管理规范证明文件以及允许药品变更证明文件等），为符合世界卫生组织推荐的统一格式原件的，可不经所在国公证机构公证及驻所在国中国使领馆认证。5.申请人应当在三十日内完成补正资料，申请人无正当理由逾期不予补正的，视为放弃申请，并将申报资料退回给申请人。 | 1.模块一说明函内容应同时提交不适用的文档清单及说明（如适用）。 2.境外生产的化学原料药所提交的境外药品管理机构出具的证明文件（包括允许化学原料药上市销售证明文件、符合药品生产质量管理规范证明文件），为符合世界卫生组织推荐的统一格式的，可不经所在国公证机构公证及驻所在国中国使领馆认证。3.审评审批过程中，如相关证明性文件超过有效期，申请人应当及时通过公文向药审中心递交更新的证明性文件。4.光盘资料中应按照《关于药品注册申请电子申报有关要求的通知》的要求提供承诺书。5.登记人应当在三十日内完成补正资料，登记人无正当理由逾期不予补正的，视为放弃申请，并将登记资料光盘按程序销毁。 |
无实质变化。从形式上来说，现在CDE只出具版电子的《受理通知书》《缴费通知书》《检验通知书》《补正通知书》《不予受理通知书》，申请人在登记平台上该登记号下面直接下载通知书PDF即可。形式审查仍为5日。另外注意到的一点是，在受理流程图中，增加了“推送《检验通知书》”。 | 2020-07《化学药品注册受理审查指南（试行）》 | 2023-07《化学原料药受理审查指南（试行）》 | （一）受理 1.受理通知书：符合形式审查要求的，出具《受理通知书》一式两份，一份给申请人，一份存入资料。申报资料不齐全或者不符合法定形式的，应一次告知申请人需要补正的全部内容，出具《补正通知书》。不符合要求的，出具《不予受理通知书》，并说明理由。
| 1.受理通知书：符合形式审查要求的，出具《受理通知书》（加盖局行政许可受理专用章）。登记资料不齐全或者不符合法定形式的，应一次告知登记人需要补正的全部内容，出具《补正通知书》。不符合要求的，出具《不予受理通知书》，并说明理由。 
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根据上述对比，原料药登记人在今后登记原料药时需要特别注意以下几点：（1）资料形式及格式：药品注册申请电子文档结构；光盘递交；PDF文件，电子签章。（2）登记表：严格按填表说明填写；注意核对码一致性；未列入国家药品标准或者药品注册标准的，应当提交通用名称证明文件，或同时提出通用名称核准申请；登记人、生产企业、注册代理机构仍需签字并加盖公章。（3）证明性文件：受理审查指南要求的都要提供，不要有任何遗漏；注意公证认证要求；核对文件有效期，审评审批期间过期的需要及时更新。（4）登记资料：光盘资料随附《承诺书》；工艺验证方案和报告必须有；稳定性资料至少需要三个注册批的6个月数据；模块一说明函内容应同时提交不适用的文档清单及说明（如适用）。（5）登记号管理：同一企业在同一生产场地生产的同一化学原料药，生产工艺和质量标准相同的，按照同一登记号登记；只要其中一个要素不一致，大概率就不能放到一个登记号下申报。（6）审评期间变更：获批后怎么变更都可以，但是审评期间不允许提交重大变更申请，不允许技术内容变更，只有行政信息允许变更。（7）通知书下载：提交登记资料5个工作日后，及时关注公示信息，下载《受理通知书》《缴费通知书》《检验通知书》，及时缴费、提交注册检验样品和资料；如收到《补正通知书》，在限期30日内及时提交补正资料，补正时注意登记表是否需要更新，如需更新则需要重新签字盖章。（8）需参考的法规指南：《药品注册管理办法》、《国家药监局关于进一步完善药品关联审评审批和监管工作有关事宜的公告》、《化学药品注册分类及申报资料要求》《M4：人用药物注册申请通用技术文档（CTD）》《国家药监局关于实施药品注册申请电子申报的公告》《关于药品注册申请电子申报有关要求的通知》《原料药申报登记资料提交说明》。
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