原创 脑肠轴研究员
长期以来,β-淀粉样蛋白(Aβ)和Tau蛋白被认为是阿尔茨海默病(AD)领域的主流理论。但随着基于这些机制的药物一而再、再而三地失败,仅有获批的几款药物也未能展现出较为良好的临床效果,学界已开始追寻AD更深层次的机制成因。
《Nature》上最近的一篇文章表明,炎症才是引起大脑认知障碍的根本原因,就拿AD来说,炎症对AD的致病能力可能超过了目前主流的β-淀粉样蛋白(Aβ)和Tau蛋白理论。
炎症在大众的印象中,更多是引起的一些轻症,比如呼吸道炎症、皮肤炎症、妇科炎症等等。然而,炎症对身体潜移默化的负面影响,最后会引发许多严重的疾病,比如糖尿病、中风、癌症,再比如以AD为代表认知障碍疾病。
越来越多的证据表明,消化系统的炎性变化和肠道微生物群失调对大脑的缓慢变化以及阿尔茨海默病的后续发展有影响。在年龄的增长中,体内持续的炎症也可能转化为神经退行性疾病的发展。
《Nature》上的这项研究表明,cGAS-STING信号通路是驱动外周系统到大脑炎症的关键因素。
研究人员通过小鼠研究发现,介导DNA免疫感应的 cGAS-STING信号通路可以引起衰老过程中典型的慢性炎症和功能衰退,比如小胶质细胞中的线粒体出现畸形和衰老特征,而使用干扰素抑制剂H-151则可以减少减轻小鼠多个外周器官和大脑中与衰老相关的炎症,并改善靶器官和大脑功能。
对小胶质细胞和海马体的单核RNA测序分析表明,cGAS 在小胶质细胞中的参与足以诱发与衰老相关的转录小胶质细胞状态,从而导致细胞炎症、神经毒性和记忆能力受损。
总而言之,该研究初步表明,关于免疫激活的分子(基因组与mtDNA)和细胞(小胶质细胞与神经元)变性之间的关键交互机理——炎症,可能才是导致神经退行性疾病的更深层次根源。