【指南与共识】SLCO1B1和ApoE基因多态性检测与他汀类药物临床应用专家共识

文章来源：中华检验医学杂志, 2023,46(7) : 672-680.

作者：中国中西医结合学会检验医学专业委员  会浙江省免疫学会临床免疫诊断专业委员会  浙江省药理学会治疗药物监测研究专业委员会

摘要

他汀类药物作为心血管疾病防治的主要药物，其有效性和毒性反应常存在个体差异，可能发生不同严重程度的他汀类药物相关肌病，常导致他汀类药物依从性较差甚至停药，进而导致心血管事件及死亡率的升高。他汀类药物相关的基因多态性是导致个体反应差异的重要原因，其中溶质载体有机阴离子转运蛋白家族成员1B1（SLCO1B1）和载脂蛋白E（ApoE）基因多态性影响他汀类药物的安全性及有效性。SLCO1B1和ApoE基因多态性可通过实时荧光PCR、芯片杂交、测序、Sanger测序等不同方法进行检测。用药前检测SLCO1B1及ApoE基因多态性，将有助于实现他汀类药物的精准用药，提高调脂疗效，减少或避免药物不良反应的发生。中国中西医结合学会检验医学专业委员会、浙江省免疫学会临床免疫诊断专业委员会及浙江省药理学会治疗药物监测研究专业委员会组织专家对他汀类药物相关基因多态性检测与临床应用进行了讨论，并对一些关键问题给出了共识性观点，形成10条建议，以期为临床安全、合理使用他汀类药物提供指导。

他汀类药物作为目前临床应用最为广泛的调脂药，主要用于原发性高胆固醇血症及混合型高脂血症^［1］。他汀类药物通过竞争性抑制羟甲基戊二酰辅酶A（3-hydroxy-3-methyl glutaryl coenzyme A，HMG-CoA）还原酶，从而抑制细胞内胆固醇的合成，降低血液中总胆固醇（total cholesterol，TC）及低密度脂蛋白胆固醇（low-density lipoprotein cholesterol，LDL-C）的水平。此外，他汀类药物还可降低甘油三酯（triglyceride，TG）和极低密度脂蛋白胆固醇（very low-density lipoprotein cholesterol，VLDL-C）水平以及轻度升高高密度脂蛋白胆固醇（high-density lipoprotein cholesterol，HDL-C）水平。他汀类药物还具有改善血管内皮功能、延缓动脉粥样硬化程度、抗炎和抗血栓等作用^［2］。多数患者服用他汀类药物相对安全且耐受性较好，然而部分人群会出现不同严重程度的肝功能异常及他汀类药物相关肌病等不良反应。HPS2-THRIVE研究结果显示，使用同等剂量的他汀类药物，中国心血管病患者肝脏不良反应发生率明显高于欧洲患者，肝脏转氨酶升高率（>正常值上限3倍）及肌病发生率约为欧洲患者的10倍^［3］。

由于他汀类药物不良反应及疗效的个体差异问题导致患者对他汀类药物处方的依从率低于50%，从而增加了很多心血管病临床事件的发生^［4］。这些差异主要是由于个体存在他汀类药物代谢酶、转运蛋白及药物靶受体等基因的多态性，通过检测相关基因指导他汀类药物个体化应用，不仅有利于预测不良反应和调脂疗效，还能提高患者服用他汀类药的依从性，减少临床事件发生，使患者获益^{［5, 6, 7, 8, 9］}。然而我国药物基因检测领域尚处在发展阶段，相关指南及法规有待完善；此外部分临床医师缺乏他汀类药物相关基因检测的知识，尽管临床开展了他汀类药物相关基因检测项目，但检测后鲜有临床药师的充分报告解读，使得他汀类药物相关基因检测的实际临床应用未达到预期目标^［6，10］。基于以上临床问题，由中国中西医结合学会检验医学专业委员会、浙江省免疫学会临床免疫诊断专业委员会及浙江省药理学会治疗药物监测研究专业委员会牵头，召集全国36位临床医师、检验师及药师等对他汀类药物相关基因多态性检测与临床应用进行了讨论，并对一些关键问题给出了共识性观点，形成10条建议，以期为临床安全、合理使用他汀类药物提供指导。

一、他汀类药物相关基因组学

他汀类药物相关基因的单核苷酸多态性（single nucleotide polymorphism，SNP）是导致药物反应个体差异的重要原因，对他汀类药物临床应用产生影响的基因有溶质载体有机阴离子转运蛋白家族1B1成员（SLCO1B1）、载脂蛋白E（ApoE）、ATP结合盒转运体超家族成员（ABCB1）、细胞色素P450酶家族、多药物转运蛋白（ABCG2）等基因，其中研究较多、证据相对充足且对他汀类药物的不良反应和疗效影响明确的相关基因主要是SLCO1B1及ApoE基因^{［5, 6，11］}。用药前检测他汀类药物相关基因SNP，进而精确指导他汀类药物的个体化使用，以最大化发挥他汀类药物疗效，减少或避免药物不良反应的发生。

（一）SLCO1B1基因多态性与他汀类药物安全性的相关性

他汀类药物不良反应存在较大的个体差异。研究^［12］证实，SLCO1B1基因多态性与他汀类药物的不良反应相关，SLCO1B1基因突变者服用他汀类药物可增加肌病或横纹肌溶解症的发生率。SLCO1B1基因多态性影响他汀类药物安全性与其编码的有机阴离子转运多肽1B1（OATP1B1）相关。OATP1B1主要负责将血液中的他汀类药物转运至肝脏以发挥其降脂作用^［13］。SLCO1B1基因突变导致OATP1B1对他汀类药物的摄取能力降低，从而使血液中的他汀类药物无法高效转运至肝脏，最终使他汀类药物血药浓度升高，从而增加肌病的风险。过高浓度的他汀类药物作用于肌肉组织后，甚至可能导致横纹肌溶解症这种危及患者生命的严重不良反应。研究发现SLCO1B1基因多态性是服用他汀类药物发生横纹肌溶解症的独立决定因素，SLCO1B1基因纯合突变者服用他汀类药物，发生肌毒性的风险约为未突变者的17倍^［14］。

SLCO1B1基因2个位点（c.388A>G，c.521T>C）的SNP影响转运体的转运活性^{［15, 16, 17］}，2个位点可形成4种单倍体型：SLCO1B1*1a（388A-521T），SLCO1B1*1b（388G-521T），SLCO1B1*5（388A-521C），SLCO1B1*15（388G-521C）；*1b单倍体型的频率在东亚人中约为63%，而*5和*15单倍体型复合频率在亚洲人中约为10%~15%，此2种单倍体型会使OATP1B1转运功能降低，致使他汀类药物血药浓度升高，增加不良反应风险（表1）。

SLCO1B1基因多态性影响他汀类药物的血药浓度。SLCO1B1*5、*15单倍体型编码的OATP1B1蛋白功能性降低，引起服用他汀类药物后血药浓度升高，进而增加肝转氨酶异常、肌病甚至横纹肌溶解症等不良反应的发生风险^{［16，18, 19, 20］}（表2）。

根据SLCO1B1基因型选择他汀类药物进行个体化治疗可降低药物不良反应的发生风险^［21］。2022年临床药物基因组学实施联盟（Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium，CPIC）对辛伐他汀、阿托伐他汀等他汀类药物的不良反应与SLCO1B1基因多态性的相关性证据级别均提升至A级，CPIC指南基于基因型对SLCO1B1的表型进行了划分，并根据SLCO1B1基因表型给出了他汀类药物的用药剂量建议^［5，22］。药物基因组学知识库（Pharmacogenomics Knowledgebase，PharmGKB）^［23］对于SLCO1B1基因多态性与他汀类药物不良反应的相关性的证据级别也进行了划分，辛伐他汀、阿托伐他汀等他汀类药物的证据级别均为1A级（表3）。

共识1 首次服用他汀类药物，用药前应检测SLCO1B1基因多态性，以减少药物不良反应发生；首次服用他汀类药物未检测SLCO1B1基因多态性，若用药过程中出现肝转氨酶升高、肌病等不良反应，建议检测SLCO1B1基因多态性分析原因。

（二）ApoE基因多态性与他汀类药物有效性的相关性

他汀类药物的有效性存在个体差异。研究^{［24, 25, 26］}证实，ApoE基因多态性影响血清TC、TG水平，进而影响他汀类药物的降脂效果。他汀类药物通过影响肝细胞表面低密度脂蛋白受体（low-density lipoprotein receptor，LDL-R）的表达使其反馈性增加，使血液中TC及LDL-C清除增加、水平降低，ApoE作为配体与LDL-R结合，从而影响他汀类药物降脂疗效。

ApoE基因2个位点（388T>C、526C>T）的SNP影响他汀类药物的调脂疗效，2个位点可形成3种单倍体型：ApoE2（388T-526T）、ApoE3（388T-526C）、ApoE4（388C-526C）；在人群中存在6种基因型：ApoE E2/E2、E3/E3、E4/E4 3种纯合型基因型（在人群中的分布分别占1%、60%和2%）及ApoE E2/E3、E2/E4、E3/E4 3种杂合型基因型（在人群中的分布分别占13%、2%、22%）^［27］。ApoE基因型编码的各ApoE异构体与脂蛋白受体的亲和力及其在体内的代谢速度不同，最终影响个体间的血脂水平。ApoE E2对LDL-R亲和力下降，使用他汀类药物治疗时血TC和LDL-C降幅更大，降脂疗效较佳；而ApoE E4与LDL-R亲和力最高，ApoE E4携带者血脂水平更高，服用他汀类药物往往疗效不佳或无效^{［28, 29］}（表4）。PharmGKB对ApoE基因与部分他汀类药物有效性的相关性证据进行等级划分，其中相关性级别较高的是阿托伐他汀为2B级^［30］；目前CPIC指南暂未列出他汀类药物有效性与ApoE基因的相关性证据等级（表5）。

ApoE基因多态性是高脂蛋白血症及动脉粥样硬化性血管病的易感基因，影响ApoE蛋白与LDL-R的亲和力，从而影响肝脏调节血脂的能力^{［26，31］}。近年多项研究^{［32, 33］}结果提示，3种ApoE单倍体构成的基因型与他汀类药物的有效性密切相关（表6）。

共识2 首次服用他汀类药物，为评估他汀类药物治疗效果，建议在用药前检测ApoE基因多态性；启用他汀类药物治疗后，若降脂疗效不佳，建议检测ApoE基因多态性分析原因。

（三）SLCO1B1及ApoE基因稀有变异的影响

目前临床上主要检测SLCO1B1（c.521T>C，c.388A>G）及ApoE（c.388T>C，c.526C>T）位点的SNP指导他汀类药物的个体化治疗，除此之外，不排除SLCO1B1基因及ApoE基因的其他稀有变异对他汀类药物安全性及有效性的影响。研究发现，与SLCO1B1*1/*37相比，SLCO1B1*9与瑞舒伐他汀摄取下降相关^［34］；与SLCO1B1*1/*1的老年高胆固醇血症患者相比，SLCO1B1*14等位基因合并*14或*1等位基因的患者对氟伐他汀的降脂疗效可能增强^［35］。ApoE启动子区域491A/T（rs449647）多态性可调控阿托伐他汀的降脂效果^［36］；ApoE基因 rs71352238位点多态性与瑞舒伐他汀的代谢动力学相关，影响患者对他汀类药物治疗的反应^［37］。

共识3 他汀类药物的个体化治疗除了检测SLCO1B1及ApoE基因常见的SNP以外，在无法解释临床疗效和不良反应的情况下，应考虑检测SLCO1B1和ApoE基因的稀有变异。

（四）其他相关基因多态性与他汀类药物安全性和有效性的相关性

他汀类药物安全性、有效性的个体差异与其他相关基因的SNP也存在一定关联，其中证据级别相对较高的基因如细胞色素P450家族成员2C9（CYP2C9）、ABCB1、ABCG2等参与他汀类药物的代谢及代谢产物的清除^［5，38］，且有研究显示ABCB1单体型发生频率与肌痛呈正相关^［38］。LDL-R基因参与他汀类药物药效动力学，其C44857T位点多态性影响普伐他汀的降脂后临床转归^［39］。辅酶Q2（COQ2）基因参与辅酶Q10合成通路，与他汀类药物诱导肌病有关^［40］。驱动蛋白分子6（KIF6）与冠心病和心肌梗死风险有关^［41］，但其相关性目前尚存在争议。他汀类药物的安全性及有效性可能受多个基因或基因与环境间相互作用的影响。PharmGKB对这些基因多态性与其对应的他汀类药物的相关性证据进行等级划分（表7），尽管CYP2C9及ABCG2基因与他汀类药物安全性和有效性的关联性证据等级在PharmGKB数据库中为1A级，但在我国人群中CYP2C9、ABCG2及其他基因的多态性对他汀类药物效应影响的研究资料较少，且国家卫生健康委员会颁布的《药物代谢酶与药物作用靶点技术指南》中也未对此类基因多态性与他汀类药物安全性和有效性的相关性做明确说明，CYP2C9、ABCG2及其他基因的多态性对他汀类药物效应影响还需进一步研究探讨^{［5, 6，21］}。

共识4 CYP2C9、ABCG2、ABCB1等其他基因多态性与他汀类药物安全性及有效性的相关性证据尚不充分，不建议检测CYP2C9、ABCG2、ABCB1等基因多态性指导他汀类药物的个体化应用。

二、他汀类药物相关基因多态性检测方法学及质量控制

（一）他汀类药物相关基因多态性检测方法学

他汀类药物相关基因多态性检测属于定性的单核苷酸基因多态性分子检测项目，依据国家药品监督管理局施行的《体外诊断试剂注册管理办法》要求，开展此项目需按三类医疗器械注册。目前主流的单核苷酸基因多态性分子检测技术平台包括实时荧光PCR法、芯片杂交法、测序法等^［21］。

实时荧光PCR法可用于他汀类药物相关基因多态性检测项目，其主要优势包括灵敏度高，分型准确，操作简便快捷，所用仪器容易普及，易于推广使用，目前国家药品监督管理局（National Medical Products Administration，NMPA）已批准多款第三类注册检测试剂。PCR-芯片杂交法用于他汀类药物相关基因多态性检测项目的主要优点在于可同时对多个待测SNP位点进行检测，但PCR产物在开放环境中杂交易出现气溶胶污染，操作复杂且操作时间较长，对技术人员要求较高。PCR-直接测序法（Sanger测序）可用于他汀类药物相关基因多态性检测项目，其优势在于可以测较长序列，可同时检测目标位点上下游的基因序列，芯片杂交和测序法对试剂和仪器有特殊要求，不易普及，操作及判读复杂，设备成本相对较高。目前尚无PCR-直接测序法的他汀类药物相关基因检测产品通过NMPA三类医疗器械注册。随着分子诊断技术的发展，高通量、多重、低成本、自动化的技术平台逐渐兴起，给他汀类药物相关基因多态性检测的实验方法带来了新的可能。核酸质谱、液相芯片、高分辨率熔解曲线、微流控芯片等技术都是未来可能用于他汀类药物相关基因多态性检测的潜在平台。但目前这些新兴技术平台同样也面临着初期投入成本高、技术门槛高、设备精度要求高、通量不足等挑战。不同他汀类药物相关基因多态性检测方法学优缺点见表8。

共识5 他汀类药物相关基因多态性检测方法众多，但各有优缺点，实验室应根据具体情况选择合适的检测方法；鉴于荧光定量PCR仪器的普及，首推荧光定量PCR技术。

（二）他汀类药物相关基因多态性检测的质量控制

根据《个体化医学检测质量保证指南（试行）》《药物代谢酶和药物作用靶点基因检测技术指南（试行）》《CNAS-CL02-A009 医学实验室质量和能力认可准则在分子诊断领域的应用说明》《CNAS-GL050 医学实验室分子诊断领域认可指南》相关文件，开展他汀类药物相关基因检测项目的实验室应制定他汀类药物相关基因检测项目的质量控制程序。质量控制程序中应包含标准操作程序和针对核酸检测防污染的具体措施。应保留DNA的质量评价记录。

开展他汀类药物相关基因检测项目的实验室应每年参加国家卫生健康委临床检验中心组织的与他汀类药物相关基因检测相关的质量评价项目。

实验室应根据临床需求选择符合预期用途的性能验证方案。实验室性能验证结果的判断标准是厂商或研发者在试剂盒或检测系统说明书中声明的性能指标。

共识6 他汀类药物相关基因检测项目应开展室内质量控制和室间质量评价；室内质量控制建议使用第三方质控品，否则需进行实验室的留样再测或其他可替代的质量控制方案；室间质量评价建议参加第三方组织的质量评价或室间比对，否则需自行组织室间比对。

三、他汀类药物个体化用药建议

（一）基于SLCO1B1及ApoE基因多态性指导他汀类药物应用建议

SLCO1B1基因多态性与他汀类药物安全性存在关联性，对于SLCO1B1*5及*15单倍体型携带者，建议降低他汀类药物的使用剂量。如有必要服用高强度他汀类药物，可参考基因型选择更合适的药物种类及剂量。

依据《中国血脂管理指南（2023 年）》^［1］，中国人群服用高强度他汀类药物可降低LDL-C≥50%，包括阿托伐他汀40~80 mg和瑞舒伐他汀20 mg，但阿托伐他汀80 mg国内经验不足，需谨慎使用。而中等强度他汀类药物可降低LDL-C 25%~50%，包括阿托伐他汀10~20 mg，瑞舒伐他汀5~10 mg，氟伐他汀80 mg，洛伐他汀40 mg，匹伐他汀1~4 mg，普伐他汀40 mg，辛伐他汀20~40 mg。

2018年，美国心脏协会（AHA）发布了针对欧美人群不同强度的他汀类药物剂量^［42］，以降低LDC-C的水平不同而分为不同强度，其中以降低LDL-C≥50%为高强度，包括阿托伐他汀40~80 mg和瑞舒伐他汀20~40 mg；以降低LDL-C 30%~49%为中等强度，包括阿托伐他汀10~20 mg，瑞舒伐他汀5~10 mg，辛伐他汀20~40 mg，普伐他汀40~80 mg，洛伐他汀40~80 mg，氟伐他汀40 mg（最高80 mg），匹伐他汀1~4 mg；以降低LDL-C<30%为低强度，包括辛伐他汀10 mg，普伐他汀10~20 mg，洛伐他汀20 mg，氟伐他汀20~40 mg。

CPIC指南^［5］指出，SLCO1B1*5及*15携带者如服用他汀类药物，高强度他汀类药物建议选择瑞舒伐他汀20 mg以降低肌病发生风险，如选用阿托伐他汀40 mg或80 mg则有中度或高度的肌病风险；*5及*15携带者如服用中等强度他汀类药物，建议选择匹伐他汀1 mg，或阿托伐他汀10~20 mg，或普伐他汀40 mg，或瑞舒伐他汀5~10 mg，辛伐他汀、氟伐他汀和洛伐他汀则会有中度或高度的肌病风险，不推荐使用。

ApoE基因多态性影响患者对他汀类药物的敏感性^{［43, 44］}，而对于不同种类的他汀类药物，其有效性与ApoE基因多态性相关性的差异未见明确报道^［11］。ApoE E2等位基因携带者（如ApoE E2/E2、E2/E3或E3/E3等），他汀类药物降脂疗效好，可以通过服用他汀类药物获益。而ApoE E4等位基因携带者，对于他汀治疗效果不敏感，单用他汀类药物获益较少，如可耐受高强度他汀类药物治疗则建议选用阿托伐他汀40 mg，或瑞舒伐他汀20 mg进行治疗，或可考虑选择他汀类药物联用非他汀类降脂药物，如依折麦布等^［1］。他汀类药物与依折麦布联合应用，可产生良好协同作用，联合治疗可使血清LDL-C在他汀类药物治疗基础上再下降18%左右，且不增加他汀类药物的不良反应。对于中等强度的他汀类药物治疗胆固醇水平不达标或不耐受的患者，可考虑中/低强度他汀类药物与非他汀类降脂药物联合治疗^［1］。基于SLCO1B1和ApoE基因多态性指导他汀类药物个体化使用的具体建议见表9。

共识7 SLCO1B1*5及*15单倍体型携带者，在选择高强度及中等强度他汀类药物时，应依据基因型选择更适合的他汀类药物种类和剂量。若同时合并ApoE E4单倍体型携带者，建议选择他汀类药物联用其他类降脂药，或其他降脂方案，以达到更好的治疗效果。

（二）基于SLCO1B1、ApoE基因多态性及其他因素指导他汀类药物应用建议

他汀类药物相关基因多态性作为评估他汀类药物安全性与有效性的参考因素之一，但并非作为诊断依据。在应用他汀类药物时，为减少或避免不良反应的发生，应充分考虑患者的特殊病理、生理等因素，密切关注患者是否出现肌无力或肌痛等症状，若出现此类症状，应及时监测血清肌酸激酶（creatine kinase，CK）水平，若连续监测CK呈进行性升高，应慎重考虑减少他汀类药物剂量或暂时停药。使用他汀类药物期间应定期检查肝功能，若转氨酶水平高于3倍正常上限值，应停止继续使用他汀类药物^［45］。

共识8 临床开展SLCO1B1和ApoE基因多态性检测用于评估他汀类药物治疗的安全性与有效性，但在他汀类药物使用期间，仍应密切监测肌酸激酶、肝功能等实验室指标。

他汀类药物治疗反应可能与遗传、合并用药、病理生理变化、用药依从性差、患者基础情况、环境等多种因素综合作用有关^［46］，尤其药物的相互作用可能影响他汀类药物的药动学及药效学的变化，这些也许是临床医师容易忽略的因素，而临床药师对药物相关知识的专业掌握可能是很好的补充，临床药师根据他汀类药物相关基因检测结果解读报告，并结合患者合并用药等其他因素出具精准的他汀类药物用药建议。在他汀类药物使用过程中及用药后，临床药师可密切关注并随访患者使用他汀类药物的安全性及有效性，临床药师具备药物综合专业知识的优势，可有效协助临床医师保障患者安全、合理、精准使用他汀类药物。

共识9 他汀类药物相关基因的检测结果应由专科临床药师进行解读，并根据患者的综合因素出具个体化的用药建议报告；在药物使用过程中及用药后，如出现他汀类药物安全性及有效性问题，应咨询专科临床药师，并由临床药师协助医师出具合理的药物调整方案。

共识10 本共识相关的数据及其循证证据具有一定的局限性，后续将根据相关数据及循证证据的更新，及时修订他汀类药物相关基因检测建议及药物剂量调整建议。

他汀类药物是主要的调脂药物，患者在服用他汀类药物时存在较大的个体差异，部分人群发生不同严重程度的药物不良反应，常导致他汀类药物依从性较差甚至停药，进而导致相关心血管事件及死亡率的增加，因此对于使用他汀类药物的患者来说进行个体化治疗管理尤为重要，即以他汀类药物相关基因多态性为基础来指导患者的个体化治疗，进而预测他汀类药物治疗的安全性及有效性，并为患者制定最适宜的个性化治疗方案。

患者接受他汀类药物治疗前或在治疗过程中如出现他汀类药物相关的不良反应，检验师和临床药师依据分子生物学技术及药物专业知识对他汀类药物相关的SLCO1B1及ApoE基因多态性进行检测和报告解读，临床医师根据患者的基因型制定个性化治疗方案，以降低他汀类药物不良反应风险，提高药物疗效。

执笔人：陶志华（浙江大学医学院附属第二医院检验科），杨明东（浙江大学医学院附属第二医院药学部），段秀枝（浙江大学医学院附属第二医院检验科）

专家组成员（按姓氏汉语拼音排序）：曹永彤（中日友好医院检验科），程伟（重庆医科大学附属第一医院临床分子医学检测中心），戴海斌（浙江大学医学院附属第二医院药学部），范国荣（上海交通大学医学院附属第一人民医院临床药学科），高春芳（上海中医药大学附属岳阳中西医结合医院临床检验实验医学中心），郭宁（西安交通大学第一附属医院心血管内科），郭玮（复旦大学附属中山医院检验科），孔祥清（南京医科大学第一附属医院心血管内科），李启欣（佛山市第一人民医院检验科），李永伟（河南省中医院检验科），李永哲（北京协和医院检验科），刘健（北京大学人民医院心血管内科），卢志明（山东第一医科大学附属省立医院医学检验部），乔辉（郑州市第七人民医院检验科），戎建荣（山西白求恩医院检验科），沈爱宗［中国科学技术大学附属第一医院（安徽省立医院）药学部］，陶志华（浙江大学医学院附属第二医院检验科），汪芳（北心血管内科），汪俊军（东部战区总医院检验科），王建安（浙江大学医学院附属第二医院心血管内科），王伟（浙江省立同德医院检验科），王贤军（浙江大学医学院附属杭州市第一人民医院检验科），谢小兵（湖南中医药大学第一附属医院医学检验与病理中心），徐亚伟（上海第十人民医院心血管内科），徐元宏（安徽医科大学第一附属医院检验科），杨滨（福建医科大学附属第一医院检验科），杨杰孚（北心血管内科），杨曦明（北京中医药大学东直门医院检验科），尹彤（中国人民解放军总医院第二医学中心），袁慧（首都医科大学附属北京安贞医院检验科），张国军（首都医科大学附属北京天坛医院实验诊断中心），曾和松（华中科技大学同济医学院附属同济医院心血管内科），张义（山东大学齐鲁医院检验医学中心），赵友云（湖北省中医院检验科）

参考文献（略）