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来源：生物谷原创 2023-08-25 17:32 美国有3700万成年人患有慢性肾脏病（chronic kidney disease, CKD），其中许多人最终会发展为终末期肾病（endstage kidney disease, ESKD）。肾移植是 美国有3700万成年人患有慢性肾脏病（chronic kidney disease, CKD），其中许多人最终会发展为终末期肾病（endstage kidney disease, ESKD）。肾移植是终末期肾病患者的金标准疗法，但在美国每年仅2万5千人能够接受肾脏移植。由于器官移植供需差距巨大，四成等待肾移植的患者会在5年的苦苦等待中死亡。我国器官移植同样存在巨大供需缺口，每年有约30万人等候器官移植，却只有1万余人能通过器官移植获得新生。
为什么选择基因编辑猪
长期以来，科学家们一直试图通过使用动物器官来解决器官资源短缺问题，这一领域被称为异种移植。猪已经成为这项研究的主要焦点，因为它们的器官在解剖学上与人类器官相似，而且猪能够以高度可控的方式繁殖。
但是，简单地将另一个物种的器官移植到一个人身上，会引起超急性排斥反应，是异种移植面临的第一个障碍。其次，动物体身上携带很多病毒，随着器官移植到人体，动物源病毒如何影响人类，是面临的第二个障碍。
基于基因编辑技术，美国再生医学公司Revivicor致力于开发用于器官移植的猪品种。2022年，该公司培育的基因编辑猪心脏，成功移植给一名57岁心脏功能衰竭的患者（世界首次！美国成功将“猪心”移植给活人，异种移植为什么选猪呢？）。虽然受试者在术后2个月死亡（“续命”2个月！全球首个接受猪心脏移植病患死亡），但该研究在异种移植领域极具划时代意义。
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阿拉巴马大学伯明翰分校器官移植中心主任Jayme E. Locke团队、纽约大学朗格尼移植研究所主任罗伯特·蒙哥马利博士Robert Montgomery团队近2年在异种肾脏移植领域取得了重大进展，证明异种移植是解决肾脏来源短缺的一种潜在方法。通过将基因编辑猪的肾脏移植到脑死亡患者的体内，发现异种移植的肾脏可以产生尿液，但无法清除肌酐。然而，清除肌酐是肾脏维持生命的必要功能，迄今为止，还没有研究表明异种移植后的肾脏功能足以维持生命。
（doi:10.1111/ajt.16930）
（doi:10.1056/NEJMoa2120238）
2023年8月16日，阿拉巴马大学伯明翰分校的Jayme E. Locke团队，以《Normal Graft Function After Pig-to-Human Kidney Xenotransplant》为题，在JAMA surgery杂志上报道了突破性成果，转基因猪的肾脏可在人体内正常运转一周。
doi:10.1001/jamasurg.2023.2774
肾脏供体
本项肾脏异种移植研究用的基因编辑猪同样来自Revivicor公司，供体猪带有10个基因修饰，包括4个猪基因敲降和敲除（GTKO、CMAH、B4GALNT2、GHR）和6个人基因插入（CD46、CD55、CD47、THBD、PRORC、HMOX1）。供体猪经过全身麻醉后，被实施安乐死。肾脏被取出后，用器官保存液（University of Wisconsin solution，UW液）冲洗，然后进行无菌包装。在冰上冷藏的条件下运送到阿拉巴马大学移植中心。
实验对象
年龄在18岁或以上的脑死亡患者，而且无法进行器官捐献，其家属签署了参与研究的知情同意书。在研究期间，受试者在重症监护室接受心肺支持。
成功案例：术后排尿功能正常
一位50多岁的受试者，患有急性肾损伤叠加2期慢性肾脏病，具有高血压病史，肾移植前接受双侧自体肾切除并停止透析治疗。
受试者在异种移植前24小时接受了补体抑制剂治疗（抗C5抗体、依库珠单抗），随后接受了标准诱导治疗（阿舒美达、抗胸腺细胞球蛋白（总计6 mg/kg）、利妥昔单抗）。维持性免疫抑制治疗包括他克莫司、霉酚酸酯和强的松。从术后第2天到研究研究，他克莫司水平维持在8-10 ng／dL。
外科医生将猪肾脏进行整体移植，猪血管与死者右侧髂总动脉和下腔静脉远端连接，猪输尿管与死者膀胱连接。在再灌注4分钟内，猪肾脏能够产生尿液，在最初的24小时内产生超过37L的尿液。随着时间的推移，尿液浓缩，同时尿量减少，术后1-3天尿量的的中位数为14.1L (IQR, 13.8-20L)，术后4-3天尿量的中位数为5.1L (IQR, 5-6L)。
成功案例：术后肌酐清除功能正常
在肾移植之前，血清肌酐水平在3.9 mg/dL。在接受猪肾移植后，血清肌酐在最初的24小时内降至1.9 mg/dL，在48小时标准化为1.1 mg/dL。在整个研究期间，血清肌酐保持在正常范围内，在术后第7天其水平为0.9 mg/dL。猪肾移植后，肌酐清除率也有所提高，术后第7天可以达到200 mL/min）。
猪肾脏在人体内发挥正常肾功能（蓝色：肌酐清除率，黑色：血清肌酐水平，POD：术后天数） doi:10.1001/jamasurg.2023.2774
成功案例：术后病理检测正常
研究团队对移植的猪肾进行连续的活检，通过光学显微镜观察，组织学水平正常，也没有发现血栓性微血管病的迹象。
肾脏组织病理学无明显异常 doi:10.1001/jamasurg.2023.2774
前景展望
本项研究用的基因编辑猪品系，可以在人体内发挥正常的肾脏功能，具有维持肾病患者生命的巨大潜力，证明了异种移植是解决器官短缺危机的一种可行的潜在解决方案，每年造成数千例可预防的死亡。
然而，本文仅仅是个案报道，所以研究结果的可推广性是有限的。这里用的基因编辑猪品系尚未得到FDA的批准，未来有必要开展临床试验，以确定异种移植物的长期肾功能，以及异种移植物是否用于终末期肾病治疗。
所以，猪腰子，除了能拿来爆炒，也许未来更可能为肾病患者带来器官移植的新希望！
（小猪猪：我为人类操碎了心）
参考文献： 1.http://digitalpaper./http_www.kjrb.com/kjrb/html/2023-08/16/content_557781.htm?div=-1 2. Porrett PM, Orandi BJ, Kumar V, et al. First clinical-grade porcine kidney xenotransplant using a human decedent model. Am J Transplant. 2022;22(4):1037-1053. 3. Montgomery RA, Stern JM, Lonze BE, et al. Results of two cases of pig-to-human kidney xenotransplantation. N Engl J Med. 2022;386(20):1889-1898. 4. Locke JE, Kumar V , Anderson D, et al.Normal Graft Function After Pig-to-Human Kidney Xenotransplant. JAMA Surg. 2023 Aug 16; e232774.  |
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