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肠易激综合征（Irritable Bowel Syndrome，IBS），是一种以间歇发作的腹胀、腹痛、粪便性状及排便习惯异常为主要临床表现的常见功能性肠道疾病。  罗马Ⅳ标准将其分为便秘型、腹泻型、混合型和不定型4种亚型，其中腹泻型肠易激综合征在临床中最为多见。 四神丸出自明·薛己所著的《内科摘要》，为治疗脾肾阳虚泄泻的经典名方。 方中重用补骨脂温补命门之火；肉豆蔻温脾暖胃，涩肠止泻。  君臣相配，脾肾兼治，肾阳能暖脾阳，使脾得健运，肠得固摄则久泻可止。 佐以吴茱萸温暖脾肾以散阴邪;五味子温敛收涩，固肾益气，涩肠止泻。 使以生姜温胃散寒;大枣补脾养胃。诸药合用温肾暖脾，涩肠止泻。  现代研究表明，四神丸临床治疗IBS－D效果显著。 为了进一步挖掘四神丸的应用价值，本文就近年来四神丸治疗IBS－D的临床疗效和作用机制的研究进行综述，现梳理总结如下。  四神丸治疗IBS－D的临床研究01|临床疗效观察 中医将IBS－D主要归属于“泄泻”“腹痛”等范畴。  吴茱萸 《肠易激综合征中医诊疗专家共识意见》将IBS－D分为肝郁脾虚证、脾虚湿胜证、脾肾阳虚证、脾胃湿热证、寒热错杂证五大证型。  五味子 目前西医治疗尚无特效方案，而中医辨证论治具有一定优势，能够显著改善IBS－D患者临床症状。 现有临床研究表明，四神丸合用他方或配合督灸治疗IBS－D效果显著，值得临床推广应用。 02|名医经验 众多名医在长期的临床实践中经验积累，针对IBS－D的病因、病机以及治疗法则都有各自的心得体会，为今后四神丸的临床应用提供了思路指导。  肉豆蔻 王教授治疗IBS－D常以疏肝健脾为主要治则，善用痛泻要方或参苓白术散、四神丸随证加减，且针对脾肾阳虚型IBS患者常加补骨脂、肉豆蔻以温阳止泻。  赵教授治疗IBS，因肾阳不足不能温煦脾阳，脾失健运者，常以金匮肾气丸合四神丸加减，具有良好的临床疗效。 有医者治疗因肾阳亏虚，火不暖土所致的IBS－D，选用四神丸加减，且常合用桃花汤，配伍赤石脂、石榴皮等共奏涩肠止泻之效。  赤石脂 王教授认为治疗IBS从脾、肝、肾三脏论治可起到明显的治疗效果，因而选用参苓白术散合四神丸，另加藿香、煨葛根，疗效明显。 傅教授认为，脾阳虚衰，则运化失常，脾阳不振，湿易困脾，脾运化无权，清阳不升，因而浊气与水谷混杂于肠道，传导失司而成IBS－D；  葛根 且脾病日久常累及于肾导致真阳不足，火不暖土，脾运化水谷失司，故IBS－D亦与真阳不足有关，针对真阳不足病程迁移日久的难治性IBS－D患者，常拟温肾固肠、健脾止泻治之，方选四神丸合桂枝加龙骨牡蛎汤化裁。  四神丸治疗IBS-D的实验研究01|调节免疫反应 机体免疫及免疫网络的调控失常在IBS发病中起重要作用。 在观察四神丸对IBS-D大鼠肠道屏障影响的实验中发现，模型组大鼠血清中白介素10（IL-10）的浓度显著降低，肿瘤坏死因子α（TNF-α）、白介素6（IL-6）和白介素1β（IL-1β）的浓度显著升高； 而四神丸组大鼠血清中以上因子的浓度与模型组完全相反，表明四神丸通过降低血清促炎因子IL-6、IL-1β和TNF-α水平，增加抑炎因子IL-10水平而达到治疗IBS-D的目的。 CD4+/CD8+比值是反映T淋巴细胞功能状态的重要标志，其比例失调可引发机体免疫调节紊乱，损伤性免疫因子释放，导致细胞损伤和炎症反应持续发生，是形成IBS-D的一种重要机制。 有医者发现以四神丸为基础加减的温肾健脾方是通过降低IBS-D大鼠血清中CD45+和CD3+，升高CD4+/CD8+，从而调控T细胞亚群免疫反应来治疗IBS-D。 因此，四神丸可通过影响IL-6、IL-10、IL-1β等细胞因子参与调节IBS-D免疫反应。 02|调节胃肠运动 IBS－D患者腹泻症状的发生与胃肠动力失衡关系密切。 胃肠平滑肌细胞（SMC）的收缩和舒张能推动胃肠运动，三磷酸肌醇（IP3）能促使胞内钙库打开，SMC胞浆Ca2+浓度升高，从而影响平滑肌的正常功能。 研究发现，脾肾阳虚泄泻模型大鼠十二指肠组织中IP3含量及钙调素（CaM）、肌球蛋白轻链激酶（MLCK）的蛋白表达均明显增高，大鼠肠道动力出现亢进状态，四神丸可能通过调节CaM、MLCK的蛋白表达而抑制肠道蠕动以达到止泻的目的。 胃肠动力学异常与脑肠轴调控障碍密切相关，其可通过兼具神经递质与内分泌激素双重身份的脑肠肽在外周和中枢水平形成一个协调统一的整体调节着胃肠运动。 实验研究发现，与正常组比较，IBS－D模型大鼠结肠黏膜、回盲部黏膜层胆囊收缩素(CCK)、胃动素（MOT）表达升高;治疗后，四神丸加减方高、中剂量组CCK、MOT表达明显低于模型组。 有研究显示，四神丸能降低大鼠结肠中5-羟色胺(5-HT)、P物质（SP）的蛋白表达以调节肠胃运动，达到止泻的作用。 有医者研究认为，四神丸可能通过调节血清中脑肠肽胃促生长素（Ghrelin）的水平，抑制胃肠蠕动而达到止泻的目的。 研究发现，四神丸还可下调下丘脑、十二指肠中的Ghrelin及其受体GHSＲ蛋白阳性表达，并且该抑制效果具有一定的剂量依赖性。 此外，四神丸方中的单味药和药物组合对于胃肠运动也有明显的调节作用。 还有医者研究发现，单味吴茱萸对胃肠平滑肌呈双向调节作用，小剂量单味吴茱萸能够兴奋胃、回肠平滑肌，剂量加大则抑制胃肠运动，这提示四神丸的作用机制与抑制胃肠运动有关。 还有学者发现补骨脂－肉豆蔻生品及其炮制品均能降低脾肾阳虚泄泻模型大鼠血清中一氧化氮（NO）、胃泌素（GAS），且炮制后补骨脂－肉豆蔻对NO、GAS的调节作用比生品更为明显。 由此可见，四神丸调节胃肠运动的作用与调控脑肠肽MOT、CCK、SP、5-HT等的表达有关。 03|保护肠黏膜屏障 肠黏膜屏障由机械、生物、免疫和化学屏障组成，而IBS肠黏膜屏障损伤与肠道低度炎症、促炎因子释放等密切相关。 四神丸主要是从促进肠上皮细胞增殖、调控紧密连接蛋白分子表达和免疫球蛋白分泌等来保护肠黏膜屏障的完整性。 四神丸可以促进转化生长因子-β1（TGF-β1）和表皮生长因子（EGF）的表达，还可通过调节肠细胞酶的活性，改善营养物质吸收，进而促进肠上皮细胞增殖，达到保护肠黏膜屏障的作用。 紧密连接是肠上皮细胞屏障的重要组成部分，闭合蛋白（Occludin）是紧密连接中重要的蛋白分子，敲除上皮细胞Occludin蛋白基因，动物会出现肠道炎症性变化。 根据治疗后IBS-D大鼠炎症反应明显减轻，肠黏膜屏障标志性蛋白的表达上调，推测四神丸可能通过调控结肠组织中Occludin蛋白的表达而达到保护肠黏膜的目的。 分泌型免疫球蛋白A（sIgA）是黏膜表面的关键免疫球蛋白，在肠黏膜局部免疫中起主要的防御作用。 研究四神丸治疗脾虚泄泻的作用机制时发现，四神丸能增加sIgA分泌，以促进肠黏膜的免疫屏障恢复;同时，通过上调IL-2以提高自然杀伤细胞、细胞毒性T淋巴细胞等的活性，进而加强机体免疫功能。 此外，有医者在研究中通过提取补骨脂-肉豆蔻醇提物作用于脾虚泄泻小鼠，发现模型小鼠结肠萎缩症状明显减轻，炎细胞浸润减少，腺体排列规则、结构清楚，表明补骨脂-肉豆蔻醇提物对肠黏膜修复有一定效果。 04|降低内脏敏感性 内脏敏感性表现为内脏组织对外界刺激的敏感性增强、反应强度增加，易引起腹痛、腹胀、腹泻等症状，与IBS-D的发病机制密切相关。 研究发现，IBS-D患者肠道内神经纤维附近肥大细胞(MCs)的数量及活化比例明显高于正常人群，提示MCs参与肠道神经－免疫调节而介导了内脏高敏感。 使用四神丸加减对IBS-D大鼠进行治疗后发现，其可通过降低肠道MCs数量来抑制MCs的表型活化以及脱颗粒，从而在IBS-D的内脏高敏感的治疗中发挥作用。 脑肠肽SP不仅能促进胃肠运动，而且能提高结肠的内脏感觉敏感性。 研究结果则发现四神丸加减可以有效降低SP在IBS-D大鼠体内的表达水平。 还有医者也发现四神丸中的补骨脂-肉豆蔻醇提取物可以有效降低IBS-D大鼠结肠中SP的含量。 肠道中的促肾上腺皮质激素释放因子（CRF）家族是一种在肠道的慢性或急性刺激中具有重要意义的调节因子;即刻早期基因c-Fos升高能引起肠道敏感性增高，从而产生腹痛、腹胀。 研究表明，c-Fos表达增加，机体痛阈降低，且该因子表达增加的趋势与痛阈降低的趋势显著相关;四神丸中补骨脂-肉豆蔻能明显降低结肠组织中CRF、c-Fos的表达水平，改善大鼠内脏高敏感性。 另外有研究也证明，四神丸可以有效降低IBS-D大鼠体内CRF的蛋白和mRNA表达水平，以达到治疗IBS-D的目的。 由此可见，四神丸降低IBS-D内脏敏感性与调节SP、c-Fos、CRF等的表达也有关。 05|调节肠道菌群 众多研究表明，肠道菌群与IBS-D的发病密切相关。 正常情况下，肠道菌群处于免疫耐受状态，当肠道菌群失调时，可诱发肠道免疫功能失调。 在实验中发现，IBS-D模型大鼠放线菌门、变形菌门、支原体属和韦荣球菌属显著增加，普雷沃氏菌属显著减少； 四神丸治疗后变形菌门和支原体属显著减少，梭菌属、苏黎世杆菌属和罗姆布茨菌显著增加，表明四神丸治疗IBS-D发挥药效的途径是通过增加肠道内益生菌丰度、减少有害菌丰度，来调节肠道微生态的平衡。 此外，也有众多的四神丸单味药调控肠道菌群的药理研究。 五味子乙素是五味子中含量极高的木脂素，五味子乙素可通过提高乳杆菌属水平降低顺铂导致肠道通透性的增加。 研究发现，生姜对肠杆菌和肠球菌有抑制作用，能增加肠道乳酸杆菌和双歧杆菌等益生菌的数量，从而增加免疫功能。 因此，四神丸主要通过调控放线菌门、变形菌门、韦荣球菌属、梭菌属等来维护肠道正常的免疫功能。 总结综上所述，四神丸针对IBS-D的临床及实验研究均取得较大进展。 四神丸临床用于治疗IBS-D效果明显，但是大多数都是联合其他中药一同或加减使用，且疗程不一。 中医各家在临床实践中使用四神丸治疗IBS-D也取得良好的疗效，但各家对于IBS－D病因病机和随证加减的认识却不尽相同，缺乏统一的辨证分型和治法标准。 其虽然体现仲景“观其脉证，知犯何逆，随证治之”之说，可是也为现在的临床规范应用带来一系列问题。 后续应在权威诊疗的基础上，再基于众医家的学术观点综合考虑。 在实验研究方面，目前初步证实了四神丸是从调节免疫反应、胃肠运动、肠道内在敏感度、肠道菌群和保护肠黏膜屏障等多个作用机制发挥对IBS-D的治疗作用。 其机制研究多是基于整体动物实验结果来说明，具有一定的局限性，深层次的分子机制研究很少在体外细胞或患者体内得到证实，缺乏临床研究数据。 虽然实验研究相对于临床研究的优势体现在四神丸单方研究，没有临床的联合使用或加减用药，但是研究中的动物模型选择亦是关键。 如何统一疾病造模方法，尤其是符合中医发病机制的脾肾阳虚证IBS-D动物模型，将是今后研究四神丸药理作用和分子机制的重中之重。 因此，开展四神丸治疗IBS－D临床与基础相互补充的作用机制研究，对于促进四神丸的国际认可和广泛应用具有重要意义。 |
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