镇痛镇静药物对中重度创伤性脑损伤患者颅内压和全身生理学的影响

J Neurosurg Anesthesiol 2023;35:265–273

创伤性脑损伤（TBI）是一个重大的健康和社会经济问题。这是一种复杂且具有潜在破坏性的疾病，具有很高的急性和慢性发病率和死亡率。中度至重度创伤性脑损伤 占 TBI 总负担的 10% 至 15%，经常需要住进重症监护病房 (ICU) ，ICU的管理重点是维持最佳的器官支持，这些支持策略的核心是避免继发性脑损伤，继发性脑损伤可能是由全身性损害（例如缺氧、低血压、代谢紊乱）、颅内生理功能障碍（例如颅内压升高（ICP）、自动调节功能障碍或脑功能受损）引起的。多个广泛采用的指南已认识到镇静剂输注在治疗TBI中的重要性。镇静剂能够穿过血脑屏障并影响脑功能、血流和代谢。这些特性使其被广泛采用作为优化颅内血流动力学的手段，包括 ICP 和脑灌注压 (CPP)。然而，镇静治疗所依据的证据似乎不完整且质量参差不齐。对文献的系统回顾强调该领域缺乏高质量的随机对照研究。 因此，本次综述的目的是概述目前在 ICU 治疗 m- sTBI中使用镇静和镇痛药物的现有证据。鉴于许多证据缺乏统计效能来识别以患者为中心的预后（例如死亡率和神经系统雨后）差异，当前的综述侧重于更精细的生理指标测量，包括颅内和全身血流动力学参数以及治疗强度的测量。该综述涵盖了最常用的镇静剂和镇痛药，包括异丙酚、咪达唑仑和阿片类药物，以及氯胺酮和右美托咪定等新兴替代品。我们的目标是总结镇静剂/镇痛药对 m- sTBI的已知生理效应，并有可能确定安全有效的候选药物，以便在未来以患者为中心的大规模随机对照试验中进行研究。

sTBI急性治疗的镇静药物进行范围审查，以回答 3 个关键问题：

• 是否有特定镇静药物治疗 m- sTBI的有效性和安全性证据？
• 该证据的强度和方法学质量如何？
• 最常用药物的新兴替代品在功效和安全性方面是否具有潜在优势？

阿片类药物

其中九项研究调查了阿片类药物在 m-sTBI 中的使用。全部都是前瞻性的，但使用随机化和盲法的很少。样本量较小（中位数为 20；IQR，10 至 30），方法学质量评分较低（中位数 MINORS 评分为 9；IQR，8 至 10）。研究了一系列不同推注剂量的阿片类镇痛药（舒芬太尼0.5 至 3.0 μg /kg，阿芬太尼 100 μg /kg，芬太尼2～10 μg /kg，吗啡0.07至0.2 mg/kg，瑞芬太尼 0.5 µg /kg）并采用各种输注策略。实验设计、药物剂量和其他混杂因素的存在（例如，基线镇静方案或血管加压策略的变化，以及 m- sTBI管理实践随时间的变化）的这种变化使得很难从现有数据中得出明确的结论。强效阿片类镇痛药的推注给药与 MAP 急剧下降有关，9 项研究中有 7 项观察到了这一现象。 MAP 的下降通常伴随着 ICP 的急剧增加，这在 9 项研究中的 6 项中有报道。ICP 的增加发生在大脑自动调节完整和破坏的情况下， 意味着 ICP 的增加部分是由直接或间接阿片类药物引起的脑血管舒张造成的。这些急性生理反应似乎是由高剂量阿片类药物快速重新给药引起的，因为使用较慢的推注和/或阿片类药物输注预处理似乎可以抵消这些影响。

手术前使用阿片类药物

四项研究探讨了在气管内吸痰或物理治疗干预之前使用阿片类药物推注的问题。小样本量（中位数，17.5；IQR，13 至 20）、方法学质量评分低（中位数 MINORS 评分，9；IQR，8 至 10）以及剂量范围的变异性（芬太尼 1 ～108 μg /kg，阿芬太尼15～30 μg /kg，瑞芬太尼1～4 μg /kg）和干预时间是证据的特征。没有一项研究发现阿片类药物推注预处理后降低手术相关的 ICP 增高，并且 2 项研究发现阿片类药物推注与 MAP 降低和升压药需求增加相关。一项研究发现，在开始气管内抽吸之前，阿片类药物推注与 ICP 增加之间存在关联，并报告了在 MAP 降低的情况下通过经颅多普勒评估大脑中动脉流速来测量 CBF 的维持；这表明ICP的增加是由于自动调节导致的脑血管舒张所致。

异丙酚

异丙酚作为单药使用的研究质量较低，中位 (IQR) 样本量为 10（10 至81），中位 MINORS 评分为 8 (8)。两项小规模非随机前瞻性研究调查了异丙酚在 TBI 中的安全性；1 例显示2  mg/kg 丙泊酚推注会导致 MAP、ICP 和 CPP 降低， 另一个是丙泊酚输注期间 ICP 降低和 CPP增加。这些研究是在 于常规指南有很大不同的TBI 治疗方案下进行的，（例如，二氧化碳分压目标为 25 至 35 毫米 Hg)，这可能会限制其外部有效性。然而，这些发现与最近的一项回顾性研究一致，该研究发现异丙酚6-9mg/kg/h的输注导致 ICP 显着降低，CPP 升高。

两项研究利用先进的脑监测技术（脑组织氧监测、脑微透析和大脑中动脉流速）和目标控制输注方案来比较中等丙泊酚血浆浓度的影响（2 μg /mL，相当于3～4 mg/kg/h) 具有高血浆浓度 (4 μg /mL，相当于6～8 毫克/千克/小时）。这两项研究都证明了丙泊酚镇静期间血流代谢耦合的维持，表明 ICP 的降低并不是由不受调节的脑血管收缩机制引起的。一项研究确定了高血浆丙泊酚浓度与自动调节静态速率恶化之间的关联，这一发现与健康志愿者中的类似研究相矛盾，并引起了对在该患者群体中使用高剂量丙泊酚的担忧。这些发现与回顾性队列研究的结果不一致，该研究报告压力反应性指数（一种广泛使用的动态大脑自动调节指标）没有变化，异丙酚输注速率逐渐增加至中位数 3.1 毫克/千克/小时。这些结果的差异可能反映了两项研究之间的方法学差异，包括脑自动调节评估方法、异丙酚输注变化率和异丙酚剂量。

异丙酚与其他药物

sTBI中比较异丙酚与其他镇静剂的证据质量是合理的，样本量适中（中位数为 52.5；IQR，30 至 99），方法学质量评分较高（中位 MINORS 评分为 15；IQR，10 至 17） ，以及高比例的前瞻性研究和随机试验（分别为 87.5% 和 75%）。两项前瞻性非盲随机研究比较了异丙酚镇静作用（1.5 至 6 mg/kg/h) 与咪达唑仑 (0.1 至 0.35 mg/kg/h），在 TBI 发生率显着的严重创伤患者混合人群中（分别为 67% 和 73%），发现 TBI 组中 ICP/CPP 或颈静脉血氧饱和度没有显着差异。在一项研究中，异丙酚镇静与较短的复苏时间相关，在两项研究中，丙泊酚镇静与较高的血清甘油三酯水平相关。在一项研究中，高甘油三酯水平和需要额外的镇静剂被认为是异丙酚组治疗失败率增加的原因 ；这可能反映出该研究样本中m- sTBI比例较高且 ICP 升高。两项规模较小的前瞻性盲法随机研究比较了异丙酚（1.5 至 5 mg/kg/h) 和咪达唑仑 (0.1 至 0.3 mg/kg/h) 镇静作用包括基线生理特征（如ICP/CPP）、脑损伤生物标志物血清浓度（S100 钙结合蛋白 B 和一氧化氮浓度）和脑组织代谢应激指标（脑微透析） -衍生的乳酸/丙酮酸比率，以及谷氨酸和甘油浓度）。对于任何测量的损伤临床或生化标志物，两种镇静剂之间没有显着差异，死亡率和神经系统结果也没有差异。

一项前瞻性双盲随机研比较了异丙酚（平均剂量为 3.3 毫克/公斤/小时）和吗啡（10 mg/h）作为 TBI 的主要镇静剂，并且异丙酚组中控制颅内高压的干预措施明显减少。重要的是，该研究报告了异丙酚组神经系统结果和死亡率改善的信号，尽管多个领域的预后指标（年龄、初始格拉斯哥昏迷量表、院前低血压、缺氧和脑成像中基底池受压）明显较差。

一项回顾性研究利用 ICP >20 的压力-时间剂量（PTD20） 和颅内高压 的时间百分比（PTI）来表征异丙酚的作用。尽管注意到给药后1 至 2 小时 PTI 持续下降，但较高剂量丙泊酚的 PTD20 没有显着变化。同样，芬太尼剂量的增加并未显示 PTD20 发生统计学上的显着变化，尽管观察到 PTI 降低。作者指出，与连续的电子数据收集相比，人类观察数据始终高估了药物作用（异丙酚高出 4.5 倍）。

异丙酚输注（平均输注速度，1.5 mg/kg/h) 和选择性 α-2 激动剂右美托咪定（平均输注速率，0.54 μg /kg/h）在一项小型随机交叉研究中进行了比较 ，其中在全身或颅内血流动力学方面没有发现明显差异。一项更大规模的非随机前瞻性研究也发现在异丙酚（1 至 3.2 mg/kg/h) 和右美托咪定 (0.4 至 0.9 mcg/kg/h）之间PTD没有显著变化，但右美托咪定的使用与达到目标 Richmond 躁动镇静量表的时间显着延长相关。重要的是，右美托咪定和右美托咪定/丙泊酚组合导致低血压发作的发生率更高，这一发现对于 ICU TBI 管理急性阶段的 CPP 维持具有重要意义。

苯二氮卓类

一项小型（n=12）非随机前瞻性研究表明，0.15 mg/kg的咪达唑仑推注导致MAP和CPP降低；在基线ICP＜18mmHg的患者中，MAP的这些下降伴随着ICP的增加。作者推测，这一发现代表了在完整的大脑自动调节的情况下，低血压导致的大脑血管舒张。

右美托咪定

sTBI中使用右美托咪定的证据质量中等，中位 (IQR) 样本量为 35（23 至 60），MINORS 评分为 10（8 至 10）。一项前瞻性研究和两项回顾性研究证明了右美托咪定（0.4 至 1.3 μg /kg/h）输注的安全性。在 ICU 管理 m-sTBI中的应用表明右美托咪定可能是管理 ICP 升高的有效手段。其他发现包括减少麻醉剂和镇静剂的使用，临床上心率和平均动脉压的下降不显着，以及使用右美托咪定可以提高Richmond激越镇静评分量表。右美托咪定（1 微克/千克）推注后和静脉维持（0.4 μg /kg/h）未发现改变 TBI 患者的 CBF、脑代谢率当量或脑代谢率当量/CBF 比值。一项前瞻性随机、双盲研究比较了 TBI 患者气管内吸引和物理治疗前右美托咪定和利多卡因推注的情况；两种药物均可缓解与手术相关的 HR、MAP 和 ICP 增加，但右美托咪定推注导致 MAP 和 CPP 显着降低。

氯胺酮

调查氯胺酮作为单药治疗 TBI 的研究规模较小（中位样本量为 10；IQR，9 至 16），但方法学质量合理（中位 MINORS 评分为10；IQR，9 至 14）。一项小型非随机前瞻性研究发现，氯胺酮推注（1.5、3 和 5 mg/kg）与异丙酚镇静同时给药可降低 ICP，但不改变 CPP、颈静脉血氧饱和度或大脑中动脉血流速度。最近的一项非随机前瞻性研究发现在吸痰前使用氯胺酮输注（1 毫克/千克 ，10 分钟）之前气管内吸痰减少了吸痰引起的咳嗽反应并且没有改变ICP。另一项小型前瞻性随机试验研究了剂量范围为 0.1 至 3.0mg/kg/h 的间歇性氯胺酮输注 进行颅内皮质电图监测的患者，发现氯胺酮对 ICP 没有一致的相关影响，但潜在有害的皮质扩散去极化事件的发生率呈剂量依赖性降低；不使用氯胺酮与输注氯胺酮期间皮质扩散去极化的比值比 (1.15 mg/kg/h）达到13.84（95%置信区间，1.99-1000）。

氯胺酮与其他药物

sTBI的研究的中位 (IQR) 样本量为 27.5（25 至 51），MINORS 评分为 15（13 至 16）。三项前瞻性随机研究调查了氯胺酮输注的使用与阿片类镇静剂的直接比较。其中一项利用目标控制输注来实现稳定的血浆氯胺酮浓度 2.6 μg /mL 后接 180 mg 氯胺酮推注以实现浓度增加 2 倍，第二次使用氯胺酮输注，剂量范围为 4.2 至 5.6 mg/kg/h， ，三分之一使用了 2 毫克/公斤/小时的 氯胺酮输注 。尽管人们一直担心氯胺酮对 ICP 的影响，但这 3 项研究均未发现氯胺酮和对照药物之间 ICP 或 ICP 升高的治疗强度存在差异。此外，所有 3 项研究都发现了氯胺酮输注组血管升压药需求量减少的趋势，这可能反映了氯胺酮增强内源性交感神经活性。

一项回顾性研究比较了多种镇静剂对皮质扩散去极化事件发生率的影响。氯胺酮输注（中位剂量，200 mg/h）与皮质扩散去极化的发生率降低相关，且呈剂量依赖性，而咪达唑仑输注（中位剂量，22 mg/h）与潜在破坏性皮质扩散去极化簇的频率增加相关。

讨论

在本次范围界定综述中，我们发现镇静剂在治疗 m- sTBI，降低ICP中有效的一致证据。阿片类药物推注可能会导致 ICP 急剧升高，特别是使用高剂量强效阿片类药物时，任何审查的证据均不支持氯胺酮给药后出现令人担心的 ICP 升高。异丙酚和咪达唑仑似乎都实现了镇静目标，在功效或安全性上没有显着差异。治疗效果持续时间（苏醒时间）和代谢效应（高甘油三酯血症）差异对以患者为中心的结果的影响仍不确定。高剂量异丙酚可能对大脑自动调节产生有害影响，而右美托咪定以及右美托咪定和异丙酚的组合与临床上显着的低血压有关。

从流行病学角度来看，急性 m- sTBI是一个规模巨大的问题。鉴于镇静在 m- sTBI的治疗中起着关键作用，可用于选择最佳镇静方案的证据质量非常差。纳入研究的样本量和方法学质量较低，总体样本量较小（中位数为 23.5）和次要评分（中位数为 9.5）次优就证明了这一点。此外，随机化和盲法的使用并不常见；40 项纳入研究中只有 8 项是前瞻性随机、盲法试验，并且这些试验的样本量均不超过 60。文献中没有发现大规模多中心随机、双盲试验来检验镇静剂在 m- sTBI中的使用。

sTBI ICU 管理的后期，特别是在镇静苏醒期间，可用于在不抑制呼吸动力的情况下达到目标 Richmond 激越镇静评分。作为辅助镇静剂，氯胺酮可能比阿片类药物输注具有多种优势。它似乎可以抵消其他镇静剂的血管舒张作用，并减少对血管加压药物的需求。氯胺酮似乎还可以剂量依赖性地减少皮质扩散去极化事件，该事件正在成为 TBI 中兴奋性毒性继发性脑损伤的候选机制。

sTBI镇静文献的审查结果，因为它发现了高质量证据的显着缺乏。然而，之前的综述仅包括以患者为中心的结果的随机对照试验，因此它们没有捕获一些安全性、有效性和生理效应的可用证据。当前审查的范围更广，能够纳入这些数据，并明确支持需要进行更大规模、方法学上更稳健的试验。

据我们所知，这是第一项收集并总结了镇静剂在 m- sTBI中使用的生理效应的所有可用证据的研究。我们纳入包容性标准，从而创建了镇静实践的时间表，该时间表证实了 m- sTBI中的镇静实践主要基于方法学质量有限的小型研究，这些研究证明了基本的有效性和安全性。因此，m- sTBI治疗中任何特定镇静剂的选择似乎很大程度上取决于熟悉程度、可用性和历史实践。虽然研究一直在持续进行，但在治疗 m- sTBI的特定临床情况下确定最佳镇静剂的高质量证据明显缺乏。

我们的范围审查有几个局限性。回顾性和非随机研究的纳入削弱了可以得出的结论的强度，并妨碍了对现有数据的定量分析。然而，我们认为，由于缺乏大规模、高质量的证据，因此有必要将这些试验纳入任何旨在对现有文献进行全面评估的综述中。我们决定纳入早在 1982 年的研究也可以被视为一种限制，因为在此期间 TBI 管理方案的重大变化将限制当前实践的适用性。我们认为，MAP、ICP 和 CPP 等生理参数是镇静作用的客观指标，与神经功能和死亡率的指标不同，神经功能和死亡率受多种内在和外在因素（包括管理方案的变化）的影响。使用生理参数来评估镇静剂的功效可以被视为本次审查的进一步限制。我们承认并希望强调，虽然临床上是理想的，但使用特定镇静剂实现生理目标可能不一定会转化为改善的长期结果。这进一步强化了有效设计前瞻性试验的理由，这些试验旨在确定不同镇静剂如何影响以患者为中心的结果。

结论

镇静药物直接作用于中枢神经系统，因此具有改变、调节或加重 m- sTBI不断发展的病理生理学的作用。我们对文献的范围审查强调，许多有关 TBI 中镇静剂使用的决定都是在缺乏高质量证据的情况下做出的。关于继发性脑损伤的性质和影响 ICP 的因素仍然存在许多问题。鉴于镇静剂在 m- sTBI治疗中发挥的核心作用，迫切需要对这些药物的使用进行大规模、高质量、充分有力的前瞻性研究。