近些年,市面上突然流行起了一种“抗癌针”。有的人认为这个“抗癌针”能够治疗所有的癌症,有的人则曲解了抗癌针的“抗”字,以为打了这个针可以像打了疫苗一样不得癌症。而与之同时,“抗癌针”高昂的费用也衍生出了各种骗局。 可以说,以上说法都是由对“抗癌针”的误读误解所导致的。抗癌针的真身是一种名叫CAR-T疗法的新型医疗手段。CAR-T疗法在原理上是通过改造我们自己的T细胞来帮助我们杀灭癌细胞。虽然CAR-T疗法对部分血液肿瘤患者的效果较好,但其还有着较大的局限性和成长空间,目前还不是能根治癌症的“神药”。 “抗癌针”的真身是CAR-T疗法 被广泛宣传的“抗癌针”,其实本名叫做CAR-T。CAR-T是Chimeric Antigen Receptor T-Cell Immunotherapy的首字母缩写,翻译成中文就叫做嵌合抗原受体T细胞免疫疗法。 我们首先能看到这是一种免疫疗法(Immunotherapy)。对于癌症,传统的治疗策略包括放疗、化疗、手术等。不过估计你也会想,我们人体不是有免疫吗?平时许多疾病都是靠免疫来应对,既然肿瘤是一种疾病,那么就不能有针对肿瘤的免疫吗?免疫疗法就是利用这个基本的机制来进行的。不过人体的免疫非常复杂,既有非特异性免疫,也有特异性免疫,后者更是分为体液免疫和细胞免疫。那么,在肿瘤应对中,哪种免疫更值得关注呢? 在肿瘤发生中,T细胞发挥着关键的作用,它能够特异性地识别肿瘤表达的抗原并对其做出应对,从而实现对肿瘤的清除。比如CD8 T细胞可以直接杀伤肿瘤细胞,而CD4 T细胞分泌的干扰素γ(IFN-γ)、肿瘤抗原特异性球蛋白(IgG)也能清除肿瘤。 T细胞和肿瘤,图源文献[1] 既然如此,那为什么还会得癌症呢?这就不得不提肿瘤的一个特殊能力:它们经过长期的适应进化伪装自己,可以让免疫钝化甚至逃过免疫。结果就是,机体无视肿瘤的存在,而癌症就因此发展起来。 怎么办?能不能对T细胞进行改造,从而让它重新发挥作用呢? 这就是第三个关键词——嵌合抗原受体(Chimeric Antigen Receptor),也就是缩写CAR的来源,这是一种修饰策略。通过基因修饰策略,CAR可以将特异性抗原识别结构域、铰链区、跨膜区、共刺激信号激活区等遗传物质和T细胞进行融合,也就是嵌合。 CAR-T的结构,图源文献[2] 这样改造后的T细胞就是CAR-T了,这种新的T细胞不会再被肿瘤迷惑,可以直接去靶向的杀伤肿瘤细胞,于是,免疫疗法就可以实现了。 CAR-T可不是简单地打一针,而是非常复杂的操作 事实上,CAR-T的操作是非常复杂的,至少包括以下步骤: 01、治疗靶点检测 CAR-T首先要进行对患者进行筛选,并不是所有肿瘤都适合CAR-T,目前我国批准的CAR-T主要针对大B细胞淋巴瘤,其他肿瘤目前在我国是不能进行CAR-T治疗的。不同的肿瘤也会表达不同的抗原,因此需要进行肿瘤组织检测、基因检测从而来确定治疗靶点。 02、T细胞采集 尽管目前也有采用通用T细胞的做法,但是一般还是选择患者自身的T细胞。 03、CAR-T细胞制备 T细胞被送往相应的实验室进行专门的改造,也就是把CAR加到T细胞上。这一步要求非常高,需要在GMP实验室进行操作,采用病毒载体如慢病毒和逆转录病毒载体把CAR分子整合到T细胞的基因组上实现稳定表达,这个过程还需要对CAR-T进行质量控制,比如基因随机插入问题、CAR-T能否有效体外扩增等。 04、CAR-T细胞回输 到了这一步就是回输CAR-T了,不过这一步依然没那么容易。 从这里我们可以看到,CAR-T的操作是非常复杂的,需要专业的设备和专门的医护人员以及科研人员一起配合才能进行,而且整个过程还需要进行CAR-T细胞制备和培养,周期也不短。 CAR-T还有很多改进的地方 首先,和大多数医疗手段一样,CAR-T是有副作用的。 图源文献[3] 其次,CAR-T是有一定的适应范围的。 ▶ 一方面,CAR-T疗法的适用范围近些年来在扩大。 ▶ 另一方面,CAR-T疗效的加强也在进行。 四代CAR-T发展史,图源文献[4] 结论 我们可以看出,“抗癌针”CAR-T并不是万能的,而是有一定的适用范围,尽管在血液淋巴系统肿瘤中显示出了较好的临床效果,但依然不是百分之百有效,因此对于癌症来说,化疗、手术、放疗等手段依然是主流策略。 文献: [1]Waldman, Alex D., JillM. Fritz, and Michael J. Lenardo. 'A guide to cancer immunotherapy: from T cell basic science to clinical practice.' Nature Reviews Immunology 20, no. 11 (2020): 651-668. [2]Hughes-Parry, Hannah E., Ryan S. Cross, and Misty R. Jenkins. 'The evolving protein engineering in the design of chimeric antigen receptor T cells.' International Journal of Molecular Sciences 21, no. 1 (2019): 204. [3]Sermer, David, and Renier Brentjens. 'CAR T‐cell therapy: Full speed ahead.' Hematological oncology 37 (2019): 95-100. [4]cartZhang, Cheng, Jun Liu, Jiang F. Zhong, and Xi Zhang. 'Engineering car-t cells.' Biomarker research 5, no. 1 (2017): 1-6. 作者:李雷 中科院生物学博士 审核:刘耀 重庆大学附属肿瘤医院血液肿瘤中心 血液肿瘤 主任医师 |
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