  上海欣软《动物行为实验手册》正在免费包邮发放中，《动物行为实验指南》是前者的进阶篇，全书预计600页+，内容更加详实严谨，印书版预计9月份完成，获取方式请关注公众号：脑声常谈的后续通知。  社交新奇性是一种认知过程，需要动物根据之前的经验与同种动物进行互动。肠道中的共生微生物群通过各种途径调节社会行为，包括微生物衍生的代谢物信号传导。短链脂肪酸（SCFAs）是来自胃肠道细菌发酵的代谢物，以前已经被证明会影响宿主的行为。 基于此，2023年7月29日，国立成功大学医学院基础医学研究所在Brain Behavior and Immunity上发表“Microbial metabolites regulate social novelty via CaMKII neurons in the BNST”，揭示了微生物代谢物通过BNST中的CaMKII神经元调节社交新奇性。
在这里，作者证明了SCFAs直接进入大脑通过不同的神经元群体破坏了社会新颖性。首次观察到在微生物组耗尽的小鼠的侧脑室中注射破坏了小鼠的社会新颖性，而不影响脑炎症反应。社交新颖性的缺陷可以通过激活终纹床核中的钙调蛋白依赖性蛋白激酶II标记的神经元来再现。相反，CaMKII标记神经元的化学发生沉默和BNST中脂肪酸氧化的药理抑制逆转了SCFAs诱导的社交新奇性缺陷。作者的研究结果表明，微生物代谢物通过BNST中一个独特的神经元群体影响社交新奇性。
图一 SCFAs的中央注射会破坏ABX小鼠的社会新颖性 为了评估SCFAs对社会认知的影响，作者使用了一种改进的社交记忆测试（SMT）来评估社会记忆和社会新颖性。为了评估每只小鼠的基线社会认知能力，在ABX治疗的三周结束时，通过植入侧脑室的引导插管注入一个ACSF对照组。SMT试验的三个阶段分别在ACSF输注后完成。2-3天后，将SCFAs通过套管注入同一只小鼠，检测SMT以评估SCFAs对社会认知的影响。与第1期相比，注入SCFAs的小鼠在第2期对熟悉小鼠F1的研究时间减少，ACSF注入的小鼠也一样。当小鼠被注射SCFAs时，它们在第三阶段研究新小鼠F2的时间显著减少。因此，中枢注射SCFAs破坏了ABX治疗小鼠的社交新颖性。此外，作者用五次社交记忆试验对小鼠进行了测试，将ACSF或SCFAs注入大脑，遇到熟悉的雌性小鼠时，嗅探时间减少。注入SCFA的小鼠与第一阶段相比，第5阶段的嗅探时间仍然降低，但在注入ACSF的小鼠中没有观察到。这些结果表明，注射ACSF的小鼠在五次社会记忆试验中表现出正常的社会记忆和社会新奇性。相反，注射SCFAs的小鼠表现出正常的社会记忆，但社交新颖性受损。SMT和五项社会识别试验的结果表明，注射SCFAs破坏了ABX治疗小鼠的社交新奇性。接下来，作者进行了一项改良的三箱社交测试，以检验当两只雌性刺激小鼠同时出现时，在ABX处理的小鼠中注射SCFAs是否会破坏社会新奇性偏好。在第三阶段，注入ACSF的小鼠在F2室的时间比在F1室的时间更多，而注射SCFAs的小鼠在F1和F2室之间没有偏好。ABX处理显著降低了脑脊液中的乙酸和丙酸。此外，ABX组在脑脊液中丁酸水平有下降的趋势。药物处理小鼠的脑脊液SCFAs水平与作者在脑室注射SCFAs的小鼠中观察到的水平相当。ABX仅降低了BNST中的乙酸水平，在海马体中大量存在丙酸但仅在BNST中检测到，表明SCFAs在大脑中的区域特异性分布。ABX治疗后BNST的下调可能与ABX小鼠局部乙酸和丙酸水平的降低有关。总之，作者的研究结果表明，将SCFAs注入ABX小鼠的脑室系统，可诱发BNST的神经活动，模拟正常条件下脑脊液中SCFAs的基础水平。
图二 SCFAs改变了adBNST中CaMKII神经元的神经活动 为了进一步探索SCFAs影响adBNST中细胞活性的机制，作者分析了adBNST中特定神经元群体对SCFAs反应中的细胞电生理特性。adBNST是一个包含复杂细胞类型分布的大脑区域。作者使用病毒载体标记adBNST中的CaMKII神经元并通过全细胞膜片钳记录记录这些细胞的动作电位。从基线记录中，能够将CaMKII神经元的电生理特性分为四种类型。然后，作者用SCFAs浴液处理CaMKII神经元，以评估神经元活性的变化。SCFAs只在III型细胞中增加动作电位的频率，而在adBNST的其他CaMKII细胞中没有。为了确定SCFAs注射是否影响adBNST中突触前和突触后功能的突触传递，进行了全细胞电压钳记录。结果发现，SCFAs可以激活CaMKII神经元，增加adBNST中CaMKII神经元的突触前谷氨酸释放。
图三 BNST中CaMKII神经元的化学激活破坏了社会新颖性 为了研究BNST中神经元的激活是否可以再现在ABX处理的SCFAs小鼠中观察到的社会新颖性缺陷，作者采用了化学遗传学方法选择性地激活BNST中的CaMKII神经元。激活BNST中的CaMKII神经元后减少了第二阶段与熟悉的雌性小鼠相互作用的时间。SuM中的下丘脑神经元被证明可以调节小鼠新奇信号的内容特异性路径。因此，作者推测BNST-SuM中的CaMKII神经元控制着小鼠的社交新奇性。经ABX处理的BNST-SuMCaMKII小鼠CaMKII神经元的激活特异性地减少了第三阶段与新雌性小鼠互动的时间，而不影响第二阶段的社会记忆。这些结果表明，BNST-SuM回路中的CaMKII神经元调节小鼠的社交新奇性。
图四 BNST中CaMKII神经元的化学抑制逆转了SCFAs诱导的社交新奇性损伤 为了检测BNST中CaMKII神经元的失活是否足以逆转SCFAs引起的社交新奇性损伤，作者沉默掉BNST中的CaMKII神经元。发现ABX处理的BNSTCaMKII小鼠中注射SCFAs可减少2期熟悉雌小鼠和3期新雌小鼠的时间。这些数据表明，沉默BNST中的CaMKII神经元改变了社会行为的输出，且在BNST中CaMKII神经元的失活增加了小鼠的社会动机。
图五 CaMKII神经元的凋亡可恢复SCFAs诱导的社交新奇性缺陷 为了评估BNST中的CaMKII神经元是否需要通过SCFAs破坏社交新颖性，作者在CaMKII细胞中特异性地诱导了神经细胞凋亡。在病毒感染和ABX治疗3周后，接受ABX治疗的小鼠通过引导导管注射ACSF和SCFAs，并进行SMT行为测试。作者对BNSTCaMKII-taCasp3- TEVp小鼠的所有神经元进行了染色。观察到与未感染病毒的小鼠相比，BNSTCaMKII-taCasp3-TEVp小鼠的神经元数量明显减少。ABX处理的BNSTCaMKII-taCasp3-TEVp小鼠中注射SCFA减少了在第2阶段研究熟悉的雌性小鼠所花费的时间，并增加了在第3阶段研究新小鼠所花费的时间。这些发现表明，BNST中的CaMKII神经元调节SCFAs注射后小鼠社交新奇性的缺陷。
图六 抑制脂肪酸氧化可以恢复SCFAs诱导的社交新奇性缺陷 作者将短链脂肪酸与脂肪酸β氧化抑制剂一起注入侧脑室，ABX处理小鼠SMT第1期，在ABX处理的小鼠中，SCFAs减少了第二阶段的探索时间。SCFAs与脂肪酸抑制剂共同使用挽救了ABX治疗小鼠的社交新颖性缺陷。提示SCFAs诱导的社交新颖性损伤是通过BNST中的脂肪酸氧化来实现的。 在这项研究中，作者采用表达分析、全细胞膜片钳记录、化学遗传学等多学科方法探究SCFAs在大脑中的作用。通过研究特定大脑区域的SCFAs是否对宿主的行为调节有功能影响，作者发现脑注射SCFAs通过adBNST中的线粒体脂肪酸β-氧化激活CaMKII神经元，投射到下丘脑SuM，影响小鼠的社会新奇寻求。这些发现为了解SCFAs对社会行为影响的潜在机制提供了有价值的见解，并为与社会行为缺陷相关的障碍提供了潜在的治疗靶点。  https:///10.1016/j.bbi.2023.06.029 特别鸣谢 |
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