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在大多数情况下，产生既能在体内扩增又能持续存在的功能性CAR T细胞具有挑战性。此外，对于之前Bruton酪氨酸激酶(BTK)抑制剂治疗和维奈托克治疗失败后发生疾病进展的复发性或难治性慢性淋巴细胞白血病或小淋巴细胞淋巴瘤患者目前缺乏研究数据，治疗失败的患者代表了一个新的、快速增长的、未得到满足的治疗需求人群。TRANSCEND CLL 004 (NCT03331198)是在复发性或难治性慢性淋巴细胞白血病或小淋巴细胞淋巴瘤患者中对cd19导向的CAR t细胞疗法开展的第一项多中心临床试验。本研究首次报道了在BTK抑制剂治疗进展且维奈托克治疗失败后，CAR t细胞疗法对复发性或难治性慢性淋巴细胞白血病的疗效。接下来，让我们通过这项充满惊喜的试验来开启淋巴细胞白血病CAR-T疗法的神奇之旅吧。 CAR- t细胞疗法的电子微成像  白血病癌细胞(红色)被嵌合抗原受体(CAR) t细胞(橙色)攻击的彩色扫描电子显微图如下所示(SEM)。白血病是骨髓的癌症和白细胞。CAR t细胞是来自患者免疫系统的细胞，在被重新引入患者体内之前，已经被提取和改造，以识别和攻击患者的癌细胞。放大倍率：x6000倍。
慢性淋巴细胞白血病和小淋巴细胞淋巴瘤 慢性淋巴细胞白血病和小淋巴细胞淋巴瘤是北美和欧洲最常见的血液系统恶性肿。Bruton酪氨酸激酶(BTK)抑制剂、磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)抑制剂和B细胞淋巴瘤2 (BCL2)抑制剂等靶向疗法单独或联合CD20单克隆抗体已显示出疗效。然而，对于接受BTK抑制剂和BCL2抑制剂治疗后出现不耐受或疾病进展的复发性或难治性慢性淋巴细胞白血病或小淋巴细胞淋巴瘤患者，目前尚无既定的标准治疗，且结局不良，这表明这一关键需求尚未得到满足。 CAR-T细胞疗法：目前尚未被满足的领域 随着高效靶向疗法(如Bruton酪氨酸激酶[BTK]和B细胞淋巴瘤抑制剂)的出现，慢性淋巴细胞白血病患者的治疗格局发生了实质性转变。然而，对于这些疗法难治性或不耐受的患者，可选择的治疗方案很少，导致生存率较低，从而凸显了一个重要的医疗需求未得到满足。引入嵌合抗原受体(CAR)t细胞疗法治疗癌症有了翻天覆地的变化,显著改善许多难治性b细胞恶性肿瘤患者生存率。到目前为止，4种第二代cd19导向的CAR t细胞构建体已经获得美国食品和药物管理局的批准，用于治疗复发性b细胞非霍奇金淋巴瘤患者。虽然CD19 CAR t细胞疗法最初成功应用于1例慢性淋巴细胞白血病患者，慢性淋巴细胞白血病疗法发展仍受到了几个挑战的阻碍。这些包括：先前的治疗,导致高风险的突变、t细胞淋巴细胞减少和耗竭、肿瘤微环境中的相互作用、抗原的异质性等，而复发的可能性可能是由于目标抗原或免疫逃逸。 新型CAR-T细胞疗法：liso-cel Lisocabtagene maraleucel (liso-cel)是一种以等目标剂量的CD8和CD4 CAR T细胞给药的自体cd19靶向嵌合抗原受体(CAR) T细胞制品。TRANSCEND CLL 004的1期剂量递增部分(NCT03331198)确立了100 × 10+++6 CAR T细胞的liso-cel目标剂量作为2期推荐剂量。研究者在本期《柳叶刀》中报告了对TRANSCEND CLL 004单药治疗部分的主要分析。 柳叶刀：TRANSCEND CLL 004 试验主要方案 TRANSCEND CLL 004是在美国进行的一项多中心、开放标签、单组、1 ~ 2期研究。本研究纳入了患复发性或难治性慢性淋巴细胞白血病或小淋巴细胞淋巴瘤、既往BTK抑制剂治疗失败(最佳应答时疾病稳定或疾病进展、既往应答后疾病进展或因BTK抑制剂不耐受而停药)或被认为不适合BTK抑制剂治疗、有足够的器官功能并且美国东部肿瘤协作组(Eastern Cooperative Oncology Group)体能状态评分为0或1分的成人(年龄≥18岁)患。高危患者细胞遗传学(三个或三个以上染色体异常,德尔(17页),TP53突变或不突变基因免疫球蛋白重链可变)需要获得至少前两行治疗和患者标准危险特性需要收到至少前三行治疗。排除标准如下:患活动性CNS白血病、发生Richter转化、既往接受过基因治疗或在白细胞摘除术前100日内接受过异基因造血干细胞移植。
干预措施 所有患者均接受了白细胞单采术以产生liso-cel。在接受淋巴细胞清除性化疗(每日静脉注射氟达拉滨30 mg/m2和环磷酰胺300 mg/m2，共3日)之前，对患者的可测量疾病进行了重新评估。2 ~ 7日后，患者接受了liso-cel静脉输注，包括等剂量的CD8和CD4 CAR T细胞，总目标剂量水平(DL)为1期50 × 10+++6 CAR T细胞(DL1)或100 × 10+6 CAR T细胞(DL2)， 2期为DL2。没有用于制造liso-cel的最低淋巴细胞界值。 试验取得的主要成果 本研究达到了主要终点，完全缓解或缓解(包括骨髓不完全恢复)率为18% (95% CI 9 ~ 32;p= 0.0006)。总缓解率为43%，但与零假设相比无统计学显著性。在所有患者的中位随访21.1个月时，中位缓解持续时间和中位无进展生存期分别为35.3个月和11.9个月。重要的是，在完全缓解或缓解(包括骨髓不完全恢复)的患者中，未达到中位缓解持续时间和中位无进展生存期，这强调了持久缓解的潜力。 研究者成功为大多数患者制备了Lisocabtagene maraleucel (liso-cel)，并且大多数患者接受了预期的目标剂量。这项研究证明了CAR t细胞疗法作为复发性或难治性慢性淋巴细胞白血病治疗选择的可行性。在BTK抑制剂进展和维奈托克治疗失败的复发性或难治性慢性淋巴细胞白血病或小淋巴细胞淋巴瘤患者中，单剂liso-cel治疗后观察到的缓解深度和持久性以及可控的安全性表明，对于这一医疗需求未得到满足的高人群，liso-cel可能是一种有效的治疗方法。 不良反应的评估 在安全性方面，99例(85%)患者发生了任何级别的细胞因子释放综合征，无4级或5级事件。53例(45%)患者的神经活动观察,与三级事件发生在21例(18%)患者。细胞因子释放综合征和神经系统事件的高发生率可能部分与慢性淋巴细胞白血病的生物学特性有关;然而，类固醇和托珠单抗治疗减轻了重度不良事件，其中大多数为低或中度不良事件。20例(17%)患者发生3级或更高级别感染，18例(15%)患者发生低丙种球蛋白血症，63例(54%)患者发生长期血细胞减少。输入后的43例死亡中，27例继发于疾病进展。总的来说,毒性似乎是可控的。。
TRANSCEND CLL 004的意义与未来展望 TRANSCEND CLL 004试验显示了liso-cel的疗效和可管理的安全性，这对慢性淋巴细胞白血病的治疗具有重要意义，特别是对于已用尽标准治疗方案的患者。未来的临床试验应优先考虑联合使用协同靶向药物、靶向新型抗原和开发增强型CAR t细胞构建等策略。这些方法有可能增强靶点特异性、改善t细胞活化和持久性、克服耐药机制、控制毒性和提高远期疗效。总之，TRANSCEND CLL 004研究的结果代表了CAR t细胞疗法在重塑慢性淋巴细胞白血病治疗方案并为患者注入新的希望方面向前迈出的关键一步。 声明：本资料中涉及的信息仅供参考，请遵从医生或其他医疗卫生专业人士的意见或指导。 本文版权归找药宝典所有，任何个人或机构转载需获得找药宝典授权，在授权范围内使用，并标注来源“找药宝典”。 |
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