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仅供医学专业人士阅读参考 中华医学会肝病学分会和感染病学分会于2022年更新了《慢性乙型肝炎防治指南（2022年版）》（以下简称为2022年版指南）[1]。与《慢性乙型肝炎防治指南（2019年版）》（以下简称为2019年版指南）[2]相比，2022年版指南在抗病毒治疗上更加积极。2022年版指南中提出应强化对有疾病进展风险患者的抗病毒治疗，并将年龄>30岁、有HBV相关肝硬化或肝细胞癌（HCC）家族史分别作为谷丙转氨酶（ALT）正常的慢性乙型肝炎（CHB）患者启动抗病毒治疗的独立考量因素。在“指南更新要点详解”系列专题的前两期文章中，我们已经对以上内容进行了详细的解读。作为该系列专题的第三期，我们将从2022年版指南抗病毒治疗适应证中肝硬化患者的推荐意见展开详解。2019年版指南针对代偿期肝硬化患者以HBV DNA阳性作为启动抗病毒治疗的标准，失代偿期肝硬化患者只要HBsAg阳性就要启动抗病毒治疗。在更新后的2022年版指南中已明确，只要临床确诊为代偿期和失代偿期乙型肝炎肝硬化患者，无论其HBV DNA阳性与否，均建议抗病毒治疗。更新后的2022年版指南对于代偿期肝硬化患者的治疗更为积极。那么指南是基于哪些证据更新推荐意见的呢？来自我国7个不同地区50家医院的研究数据显示，在我国肝硬化患者中，由HBV感染所致患者大约占到71.15%[3]。HBV相关肝硬化患者如果未能及时有效地接受抗病毒治疗，出现肝功能衰竭、HCC风险很大。在HBV相关肝硬化患者启动抗病毒治疗的时机上，早年的一些权威指南，并没有将HBV DNA不可测的代偿期肝硬化患者纳入到治疗行列[1,4,5]。但近年来有不少研究证实，即便HBV DNA不可测的肝硬化患者也有疾病进展风险[6-8]。2022年，斯坦福大学医学中心的一项研究就发现，HBV DNA不可测的代偿期肝硬化患者，如果没有及时接受抗病毒治疗，那么其HCC累积发生率要明显高于其他接受抗病毒治疗的患者[6]。这项回顾性研究最终纳入了2846例无HCC的成人HBV感染者，在中位随访8.5年的时间里，共有386例患者确诊HCC，其中有177例在确诊时并未接受核苷（酸）类似物（NAs）治疗。在这177例患者中有115例存在代偿期肝硬化，且HBV DNA不可测（2006年以后HBV DNA<60 IU/mL；2010年以后HBV DNA<40 IU/mL；2019年以后HBV DNA<10 IU/mL），因此未接受治疗。此外，与接受NAs治疗的代偿期肝硬化患者相比，那些因不符合指南治疗适应证而未接受NAs治疗的代偿期肝硬化患者的HCC累积发生率显著更高（32% vs. 51%，P<0.0001）。
由此可见，即使HBV DNA不可测的代偿期肝硬化患者，仍有疾病进展风险，这部分患者需积极接受抗病毒治疗。同样，发表在《中华肝脏病杂志》上的一项研究[7]，在对481例未经抗病毒治疗的低病毒载量（HBV DNA≤2000 IU/mL）HBV相关肝硬化患者的临床特征分析后发现，HBV DNA不可测（HBV DNA<100 IU/mL）的患者占比较多（约为70.89%，共341例），其并发症（包括脾功能亢进、食管-胃底静脉曲张、腹水、HCC等）的发生率高达82.7%。这说明，即便HBV DNA阴性，HBV相关肝硬化患者的肝功能损害程度也比较严重，出现严重并发症，甚至失代偿或发生HCC的风险也更高。
图 HBV DNA不可测的肝硬化患者出现并发症的情况事实上，只要存在肝硬化，就有疾病进展的风险。南加州大学的一项系统性综述显示[8]，未经抗病毒治疗的HBV相关肝硬化患者和无肝硬化患者7年HCC累积发生率分别为15.2%和2.6%，HBV相关肝硬化患者发生HCC风险是无肝硬化患者的5.8倍。总之，从以上研究中不难得出，HBV DNA水平并不能完全反映HBV相关肝硬化患者的病情严重程度及临床疾病进展，无论HBV DNA阳性与否，HBV相关肝硬化患者都有很高的疾病进展风险。因此，临床上应更加重视这部分人群，并更加积极地对其进行抗病毒治疗。国际多部指南和共识也因这些患者存在较高疾病进展风险而建议积极抗病毒治疗,如2021年，《美国慢性乙型肝炎病毒感染管理治疗流程》中就明确指出，只要临床确诊为乙肝肝硬化，无论HBV DNA阳性与否，均建议抗病毒治疗，以期改善患者远期结局[9]。那么接受抗病毒治疗的HBV相关肝硬化患者的临床获益、远期结局和卫生经济学效益又是如何呢？2013年，《柳叶刀》的一项研究发现，长期抗病毒治疗不仅可以控制疾病进展，还可以实现肝纤维化/肝硬化逆转[10]。研究共纳入641例CHB患者，这些患者入组后被随机分配接受富马酸替诺福韦酯（TDF）或阿德福韦酯（ADV）治疗48周后，再进行为期7年的TDF开放标签治疗，研究的主要终点是评估这些患者经肝组织活检后肝脏组织学改善（Knodell坏死性炎症评分降低≥2分且无纤维化进展）及纤维化逆转（Ishak纤维化评分下降≥1分）情况。最终有348例患者同时有基线和治疗第240周的活检结果，其中304例（87%）患者在治疗240周时组织学得到改善，176例（51%）出现纤维化逆转（P<0.0001），而基线存在肝硬化（Ishak评分5或6）的96例患者中更是有71例（74%）在240周时不再有肝硬化。也就是说，HBV相关肝硬化患者若能及时接受抗病毒治疗，可有助于实现肝纤维化/肝硬化逆转。另一项针对HBV相关肝硬化患者的5年随访研究纳入了1088例患者（291例未治疗患者，797例接受治疗的患者） [11]。结果发现，与未接受抗病毒治疗的HBV相关肝硬化患者相比，接受抗病毒治疗的患者在HCC（14.9% vs. 9.8%，P=0.066）、失代偿（22.3% vs. 5.9%，P<0.01）、死亡或肝移植（13.1% vs. 1.1%，P<0.01）发生率上明显更低。
图 接受抗病毒治疗的HBV相关肝硬化患者 HCC累积发生率 由此可见，HBV相关肝硬化患者是可以通过长期抗病毒治疗实现肝纤维化逆转和临床远期结局获益的。除了临床和远期结局的获益外，如果每一位HBV相关肝硬化患者都接受治疗，是否具有成本效益呢？浙江省乙型肝炎相关疾病经济负担统计分析显示，代偿期肝硬化患者每人每年经济负担为2.37万元，而进展到失代偿期肝硬化患者每人每年经济负担则高达4.28万[12]。由此可见，疾病进展到越晚期，所要承担的经济负担也就越重。因此，只有对HBV相关肝硬化患者尽早进行规范化治疗，才有可能降低乙肝相关疾病经济负担。此外，韩国的一项研究，就利用PRoGReSs模型对HBV疾病进展以及死亡率进行了评估，并根据2019年韩国肝病学会《慢性乙型肝炎临床实践指南》[13]治疗适应证提出了三个假设，其中的一个假设是，将指南适应证中只有HBV DNA可测的代偿期肝硬化患者才能接受抗病毒治疗，扩大为每一位肝硬化患者均需抗病毒治疗，那么到2035年估计可以挽救11800人的生命，且具有很高的成本效益（成本增量效益比，ICER为932美元）[14]。换句话说，对肝硬化患者更加积极地抗病毒治疗，无论是在控制疾病进展的方面有获益，还存在卫生经济学效益。基于以上循证医学证据，2022年版指南进一步扩大了HBV相关肝硬化患者的治疗指征。这对于那些HBV DNA不可测但有疾病进展的HBV相关肝硬化患者而言，意义非凡。在过去十几年，随着人们对疾病以及抗病毒药物了解的不断深入，抗病毒治疗适应证也在不断地进行扩大和简化。相信不久的将来，为了让所有HBV感染者实现真实获益，乙型肝炎终将会进入全治疗时代。至此，“指南更新要点详解”系列已进入尾声。在此系列文章中，我们对2022年版指南更新的抗病毒治疗适应证的要点进行了详细解读。我们真心地希望这一系列文章能给广大同道们带去有用的信息和新的思考。接下来我们将推出“心机丙”专题，与大家共同探讨一系列丙型肝炎真实临床病例，期待您的关注！参考文献：
[1]王贵强,段钟平.慢性乙型肝炎防治指南(2019年版)[J].肝脏, 2019, 24(12): 1335-1356.[2]中华医学会肝病学分会, 中华医学会感染病学分会. 慢性乙型肝炎防治指南（2022年版）[J].中华肝脏病杂志, 2022, 30(12): 1309-1331.[3]戴二黑, 郭心如, 王继涛, 等. 肝硬化的病因及防治现状调查 [J] . 中华医学杂志, 2023, 103(12) : 913-919. [4]Terrault N A, Lok A S F, McMahon B J, et al. Update on prevention, diagnosis, and treatment of chronic hepatitis B: AASLD 2018 hepatitis B guidance[J]. Hepatology, 2018, 67(4): 1560-1599.[5]European Association For The Study Of The Liver. EASL 2017 Clinical Practice Guidelines on the management of hepatitis B virus infection[J]. Journal of hepatology, 2017, 67(2): 370-398.[6]Alshuwaykh O, Daugherty T, Cheung A, Goel A, Dhanasekaran R, Ghaziani TT, Ahmed A, Dronamraju D, Kumari R, Kwong A, Nguyen M, Kim WR, Kwo PY. Incidence of hepatocellular carcinoma in chronic hepatitis B virus infection in those not meeting criteria for antiviral therapy. Hepatol Commun. [7]皇旭,孙丽华.481例低病毒载量HBV相关肝硬化患者临床特征分析[J].中华肝脏病杂志，2021,29（3）:227-233.[8]Choi HSJ, Tonthat A, Janssen HLA, Terrault NA. Aiming for Functional Cure With Established and Novel Therapies for Chronic Hepatitis B. Hepatol Commun. 2022 May;6(5):935-949.[9]庄辉. 美国《慢性乙型肝炎病毒感染管理治疗流程：2021年修订》简介[J]. 中华肝脏病杂志,2022,30(02)：190-195.[10]Marcellin P, Gane E, Buti M, et al. Regression of cirrhosis during treatment with tenofovir disoproxil fumarate for chronic hepatitis B: a 5-year open-label follow-up study[J]. The Lancet, 2013, 381(9865): 468-475.[11]Liu K, Choi J, Le A, Yip TC, Wong VW, Chan SL, Chan HL, Nguyen MH, Lim YS, Wong GL. Tenofovir disoproxil fumarate reduces hepatocellular carcinoma, decompensation and death in chronic hepatitis B patients with cirrhosis. Aliment Pharmacol Ther. 2019 Nov;50(9):1037-1048. [12]周洋,何寒青,邓璇,等.浙江省乙型病毒性肝炎相关疾病的经济负担[J]. 中国疫苗和免疫，2019,25(6):669-687.[13]Korean Association for the Study of the Liver (KASL). KASL clinical practice guidelines for management of chronic hepatitis B. Clin Mol Hepatol. 2019 Jun;25(2):93-159. [14]Lim YS, Ahn SH, Shim JJ, Razavi H, Razavi-Shearer D, Sinn DH. Impact of expanding hepatitis B treatment guidelines: A modelling and economic impact analysis. Aliment Pharmacol Ther. 2022 Aug;56(3):519-528. 该信息仅作医学和科研参考，不建议以任何与您所在国家所批准的处方信息不符的方式使用本产品，本材料仅供医疗卫生专业人士使用。
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