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时光总是匆匆易逝，转眼间8月份即将结束，在即将过去的8月里，Nature杂志又有哪些亮点研究值得学习呢？小编对相关文章进行了整理，与大家一起学习！ 【1】Nature：一种新方法或有望帮助开发治疗人类罕见疾病的RNA疗法 doi：10.1038/s41586-023-06277-0 患有罕见的遗传疾病实际上是非常常见的，罕见疾病大约会影响十分之一的人群健康，在美国就有超过3000万人被诊断患有罕见疾病，那么让其罕见的是，这十分之一的患者患有大约7000种不同的疾病，其中仅有5%的患者能够得到有效的治疗。近日，一篇发表在国际杂志Nature上题为“A framework for individualized splice-switching oligonucleotide therapy”的研究报告中，来自韩国科学技术院等机构的科学家们通过研究利用反义寡核苷酸(antisense oligonucleotides)有望治疗一种名为共济失调毛细血管扩张（A-T，ataxia-telangiectasia）等罕见人类疾病。
一种新方法或有望帮助开发治疗人类罕见疾病的RNA疗法。 图片来源：Nature (2023). DOI:10.1038/s41586-023-06277-0 文章中，研究人员详细介绍了他们识别一种罕见疾病治疗潜力的方法，并说明了该过程如何帮助解决其它无法治疗的疾病。而且发表在Nature杂志上题为“A framework for identifying targets for individualized therapy in genetic disease”的临床简报总结了该研究团队所进行的工作。这项研究基于剪接开关反义寡核苷酸（ASOs），其是一种合成核酸的短序列，由腺嘌呤（A）、胞嘧啶（C）、鸟嘌呤（G）和胸腺嘧啶（T）组成的核苷酸链以特定的顺序进行连接，这种特定的序列称之为“反义”链，因为其能与RNA靶向序列互补并结合在一起改变其功能。这种改变会诱导降解、剪接调节、防止反义，或在这种情况下，在错误的剪接事件中=进行粘贴更正，通过纠正错误剪接的RNA，下游蛋白的正常产生就能恢复其在健康个体中所发挥的作用。 共济失调毛细血管扩张（A-T）是由ATM基因功能的缺失所引起，ATM基因主要参与到了对DNA双链断裂的细胞反应过程中，其主要特征表现为进行性的小脑变性、免疫缺陷和较高的癌症易感性，早期的疾病症状表现为共济失调、不自主运动、神经性病变、眼球运动失用症、吞咽困难、言语不清和皮肤毛细血管扩张等。研究人员对这种疾病的患病率知之甚少，据统计，全球活产婴儿的患病率高达四万分之一或低至十万分之一，患者的平均寿命较低，仅有25岁，而其死亡最常见的原因就是肺部疾病或癌症。 【2】Nature：开发出重启癌细胞凋亡的新分子，有望治疗大约50%的癌症 doi：10.1038/s41586-023-06348-2 近日，一篇发表在国际杂志Nature上题为“Rewiring cancer drivers to activate apoptosis”的研究报告中，来自美国斯坦福大学等机构的研究人员发现了一种诱导癌细胞死亡的方法，这种方法对大约50%的癌症有效。他们描述了一类名为转录/表观遗传邻近化学诱导剂（transcriptional/epigenetic CIP， TCIP）的新分子，这类分子可以借助癌细胞内癌症生长基因的表达激活细胞凋亡。 这些作者设计了能将特定转录抑制剂（transcriptional suppressor）与转录激活剂（transcription activator）结合在一起的小分子。他们构建的最有效的分子是TCIP1，它通过将结合BCL6的小分子与结合转录激活剂BRD4的小分子连接起来而发挥作用。癌细胞之所以会癌变，其中一个原因是它们无视周围健康组织发出的停止生长、启动细胞凋亡的信号。这种细胞凋亡途径仍然存在，但在某些类型的癌症中被主动阻断：转录因子BCL6与凋亡基因的启动子结合，并通过表观遗传机制抑制它们的表达。 这些作者将结合 BCL6 的小分子与结合转录激活剂 BRD4 的分子连接起来，开发出了 TCIP。转录激活剂（如 BRD4）在癌细胞中的正常活性是促进癌细胞的快速生长和增殖。当与 BCL6 连接在一起时，BRD4 将激活 BCL6 所结合的任何东西，激活癌细胞试图用 BCL6 抑制的任何基因表达，包括凋亡基因。TCIP1 成功杀死了大 B 细胞淋巴瘤细胞系，包括化疗耐药的 TP53 突变系，并表现出细胞特异性和组织特异性效应。细胞凋亡的激活到细胞死亡只需 72 小时。 【3】Nature：首次揭示靶向netrin-1蛋白的药物可减少癌症转移和化疗抵抗性 doi：10.1038/s41586-023-06367-z doi：10.1038/s41586-023-06372-2 转移和对化疗的抵抗性是癌症患者治疗失败和死亡的主要原因。上皮-间质转化（epithelial-mesenchymal transition， EMT）是癌细胞脱离邻近细胞并获得浸润特性的过程，在转移灶的形成和抗癌治疗抵抗性的产生中起着关键作用。迄今为止，还没有靶向癌症 EMT 的疗法。在一项新的研究中，来自法国里昂大学和瑞士布鲁塞尔自由大学等研究机构的研究人员发现不同类型癌症中肿瘤细胞表达的一种称为netrin-1的分子会刺激肿瘤细胞中的EMT，而一种靶向netrin-1的药物可以阻断癌症中的EMT。相关研究结果于2023年8月2日在线发表在Nature期刊上，论文标题为“Netrin-1 blockade inhibits tumour growth and EMT features in endometrial cancer”。 这些作者发现发现出现 EMT 的癌细胞表达高水平的 netrin-1 及其受体 UNC5B。他们发现，增加 netrin-1 会促进 EMT，而靶向 netrin-1则会减少 EMT。这些作者与NETRIS Pharma公司合作开发了一种治疗性抗体，专门阻断netrin-1与其受体UNC5B之间的相互作用。他们的研究结果表明给送这种治疗性抗体不仅能减少肿瘤的形成，还能阻断这些肿瘤中的EMT，从而降低肿瘤的转移能力，并使肿瘤细胞对化疗敏感。 在第二项新的标题为“Pharmacological targeting of netrin-1 inhibits EMT in cancer”的研究中，他们在法国的临床试验中为患者注射了抗netrin-1抗体。他们的研究表明，患者对这种治疗性抗体的耐受性良好，没有出现毒性反应。更重要的是，他们在给药前后的肿瘤活检中发现，这种疗法减少了子宫内膜癌患者体内的EMT。 【4】Nature：肿瘤抑制子p53或在机体损伤后组织修复上扮演着重要角色 doi：10.1038/s41586-023-06253-8 肺癌是引起全球人群癌症死亡的主要原因，肿瘤抑制基因TP53的突变在50%的肺腺癌中会出现，且与患者较差的预后相关，但p53如何抑制肺腺癌的发生，至今依然是个谜。近日，一篇发表在国际杂志Nature上题为“p53 governs an AT1 differentiation programme in lung cancer suppression”的研究报告中，来自斯坦福大学等机构的科学家们通过对实验室小鼠进行研究发现，p53或能进化地促进机体损伤后的组织和细胞修复。这一惊讶的发现就好像是你知道你最喜欢的小演员实际上是一位仅会在周末偶尔表演一下的奥斯卡获奖导演。
肿瘤抑制子p53或在机体损伤后组织修复上扮演着重要角色。 图片来源：Nature (2023). DOI:10.1038/s41586-023-06253-8 Laura Attardi博士说道，这完全颠覆了我们对p53的认识，我们需要考虑p53作为肿瘤抑制子的作用或许是次要的，而其在修复组织损伤上的作用或许是最基本的。对p53在肺癌中的关键作用的研究表明，p53能调节一种肺部细胞过渡到另外一种肺部细胞，而这是在肺部组织受损时所发生的关键转变，如果没有p53的帮助，过渡的细胞就会陷入一种危险的中间阶段，从而摆脱正常生长的限制。就好像不守规矩的演员在绿色房子里等待永远不会到来的舞台一样，中间细胞就是研究人员所说的可塑性细胞，这意味着其会不受控制地进行分裂，承担新的细胞命运或角色，而这也是新生癌症的标志，这些细胞显然并不是好东西，但在癌症中其会促进肿瘤进展，而在其它疾病中则会促进组织损伤。 p53对于肺部损伤后的组织修复至关重要，这一发现让研究人员惊讶，因为这种蛋白质在癌症生物学中非常致命，而几十年来科学界将其称之为“基因组的守护者”，其能监测可能会导致致癌突变的DNA损伤，当感觉到麻烦时，其就会激活其它蛋白质来修复DNA，如果修复不成功的话，p53就会阻断细胞分裂并诱发细胞死亡。其在肿瘤抑制中的关键角色也反映在其是人类癌症中最常见的突变基因这一事实中，基于p53功能功能所开发的新型药物疗法目前并未获得成功。 【5】Nature：新研究发现驱动学习的多巴胺-乙酰胆碱“潮起潮落”大脑机制 doi：10.1038/s41586-023-05995-9 长期以来，科学家们一直认为，食物或金钱等奖励会促使大脑释放“感觉良好”的激素多巴胺，从而促进学习。众所周知，多巴胺能加强新信息的储存。近日，一篇发表在国际杂志Nature上题为“Intrinsic dopamine and acetylcholine dynamics in the striatum of mice”的研究报告中，来自美国纽约大学格罗斯曼医学院等研究机构的科学家们通过在一项在啮齿动物身上进行研究，描述了在没有直接奖励的情况下学习是如何发生的。 这些作者探讨了多巴胺与大脑化学物质乙酰胆碱之间的关系，后者也在学习和记忆中发挥作用。过去的研究已表明这两种激素相互竞争，因此一种激素的增强会导致另一种激素的下降。奖励被认为是通过同时引发多巴胺的增加和乙酰胆碱的减少来促进学习的。这种激素的突然失衡被认为为脑细胞适应新环境和形成记忆打开了一扇机会之窗。这一过程被称为神经可塑性，是学习和伤后恢复的主要特征。然而，问题仍然是，食物和其他外部奖励是否是这种记忆系统的唯一驱动力，或者我们的大脑是否能够在没有外界帮助的情况下创造出有利于学习的相同条件。 为了澄清这个问题，这些作者重点研究了在乙酰胆碱水平较低的同时多巴胺水平较高的时间和情况。他们发现即使在没有奖励的情况下，这种情况也会经常出现。事实上，这两种激素在大脑中不断起伏，多巴胺水平经常升高，而乙酰胆碱水平却很低，这为持续学习创造了条件。 【6】Nature：挑战常规！乳腺癌具有多个独立癌症创始细胞是常见的 doi：10.1038/s41586-023-06333-9 近日，一篇发表在国际杂志Nature上题为“Evolutionary histories of breast cancer and related clones”的研究报告中，来自日本京都大学等研究机构的研究人员重塑了关于癌症扩散的普遍假设。他们探讨了导致癌症发展的早期进化事件，以及具有共同突变的非癌症克隆（non-cancer clone）的作用。他们利用系统发育分析，追溯了乳腺癌和前体病变从获得最初的驱动基因改变到发展成临床诊断疾病的进化过程。相关研究结果于2023年7月26日在线发表在Nature期刊上，论文标题为“Evolutionary histories of breast cancer and related clones”。
der(1;16)(+)乳腺癌患者的克隆扩增。 图片来源：Nature, 2023, doi:10.1038/s41586-023-06333-9。 近期的研究已表明携带常见癌症突变的克隆可能存在于健康组织中，这些作者希望进一步了解这些克隆演变成癌症之前的驱动事件及其发生顺序。这项新研究的重点是携带名为der(1；16)的基因改变的乳腺癌，大约20%的乳腺癌携带这种基因改变。这些作者根据在正常上皮细胞中测得的突变率，估计了早期进化事件的大致发生时间。他们发现der(1；16)基因变异发生在青春期早期至青春期晚期。到患者30岁出头时，出现了一个共同的祖先，癌症克隆（cancer clone）和非癌症克隆都是从这个祖先演化而来的。 这些作者对从癌症和克隆相关的良性乳腺病变以及表面正常的乳腺小叶中获得的多个样本进行了全基因组测序（WGS）。他们根据从乳腺上皮建立的单细胞衍生性类器官的全基因组测序，估算了突变积累率。根据这种突变率，他们重建了包括癌症克隆和非癌症克隆在内的系统发育树，以推断乳腺癌进化的整个历史。这些作者利用从乳腺癌患者和母乳喂养的健康志愿者的正常乳腺组织中提取的71个单细胞衍生性类器官，估算了正常乳腺上皮细胞随着年龄增长的突变积累率。这项新的研究确定了这些类器官中的体细胞突变，并分析了它们的突变率。 【7】Nature：新研究揭示噬菌体在多溶原性时的命运决定机制 doi：10.1038/s41586-023-06376-y 病毒就像电影中的反派一样，有两种活动方式：冷却或杀戮（chill or kill）。它们可以低调行事，悄无声息地渗入身体的防御系统，也可以发动攻击，从藏身之处爆发出来，向四面八方开火。病毒攻击几乎都是自杀性的，会撕裂病毒赖以生存的细胞。只有周围有足够多的健康细胞可以被感染，这种攻击才能成功。如果病毒颗粒的攻击一无所获，病毒就无法继续生存。它不会死，因为严格来说病毒不是活的，但它停止了发挥功能。因此，对于病毒来说，关键的挑战在于决定何时从冷却模式进入杀戮模式。四年前，美国普林斯顿大学生物学家Bonnie Bassler和她当时的研究生Justin Silpe发现一种病毒有一个关键优势：它可以窃听细菌之间的交流。具体来说，它可以窃听细菌细胞在达到临界数量时释放的“我们有法定数量！”化学物。这种细菌交流过程被称为群体感应（quorum sensing），它的最初发现为Bassler和她的同事们带来了一系列奖项。 如今，Bassler、Silpe和他们的研究同事们在一项新的研究中发现，数十种病毒会对来自细菌的群体感应或其他化学信号做出反应。相关研究结果于2023年7月26日在线发表在Nature期刊上，论文标题为“Small protein modules dictate prophage fates during polylysogeny”。Bassler说，“世界上有很多病毒都能监测到适当的宿主信息。我们不知道所有的刺激因素是什么，不过我们在这篇论文中发现这是一种常见的机制。” 他们不仅证实了这一策略的丰富性，还发现了控制这一策略以及发出信号告诉病毒从冷却模式转变为杀戮模式的信号的工具。这种攻击细菌细胞的病毒被称为噬菌体（bacteriophage）会停留在细菌细胞表面，并将其基因传递到细菌细胞中。不止一种噬菌体可以同时感染一种细菌，只要它们都处于冷却模式，生物学家称之为溶原性（lysogeny）。当多个噬菌体在单个细菌中进行冷却时，就称为多溶原性（polylysogeny）。 【8】Nature：揭示一种基因变异与一部分非洲血统人群中较低的HIV水平有关 doi：10.1038/s41586-023-06370-4 在一项新的研究中，一个国际研究小组发现了一种基因变异，它可能解释为什么一些非洲血统的人天生就有较低的HIV病毒载量，从而降低了他们传播这种病毒的风险并减缓了自身病情的发展。这是近30年来研究发现的首个与HIV感染有关的新基因变异。未来，它可能有助于指导为HIV感染者开发新的治疗方法。相关研究结果于2023年8月2日在线发表在Nature期刊上，论文标题为“Africa-specific human genetic variation near CHD1L associates with HIV-1 load”。
图片来源：Nature, 2023, doi:10.1038/s41586-023-06370-4。 HIV仍然是全球健康的一大威胁。根据联合国艾滋病规划署（UNAIDS）的数据，到 2021 年，全球有 3840 万HIV感染者。暴露前药物和大幅减少病毒载量的药物相结合对HIV传播产生了重大影响，但2021年仍有150万例新感染者。虽然自这种病毒首次被发现以来，治疗方法有了显著改善，但是那年仍有 65 万人死于艾滋病相关疾病。病毒载量是指感染者体内的病毒数量。众所周知，病毒载量越高，病情发展越快，传播风险越大。但病毒载量在不同感染者之间的差异很大，这受到包括个体基因构成在内的多种因素的影响。 我们对 DNA 与 HIV 之间关系的了解大多来自对欧洲人群的研究。但鉴于HIV对非洲大陆的人群的影响尤为严重---超过 2500 万HIV呈阳性的人生活在非洲大陆，因此更好地了解遗传学在非洲人感染HIV中的作用非常重要。为了研究这个问题，这些作者分析了近 4000 名非洲裔 HIV-1 感染者的 DNA。他们在 1 号染色体上含有 CHD1L 基因的区域内发现了一种基因变异，该基因变异携带者的病毒载量会降低。据认为，4% 到 13% 的非洲裔人携带这种特殊的基因变异。研究者Paul McLaren表示，尽管非洲人的HIV感染率最高，但他们在人类DNA研究中的代表性仍然严重不足。通过对非洲血统人群的大样本研究，我们发现了一种只存在于这一人群中的新基因变异，它与较低的HIV病毒载量有关。 【9】Nature：揭示cGAS-STING驱动与衰老相关的炎症和神经变性 doi：10.1038/s41586-023-06373-1 随着年龄的增长，我们的身体会发生各种变化，这些变化会影响我们的整体健康，使我们更容易受到疾病的侵袭。衰老过程中的一个常见因素是低度炎症，它会导致与年龄有关的衰退和损伤。然而，导致这种炎症的确切途径及其对自然衰老的影响在此之前仍然难以捉摸。 近日，一篇发表在国际杂志Nature上题为“cGAS–STING drives ageing-related inflammation and neurodegeneration”的研究报告中，来自瑞士洛桑联邦理工学院的Andrea Ablasser及其研究团队发现一种名为 cGAS/STING 的分子信号通路在衰老过程中驱动慢性炎症和功能衰退方面发挥着关键作用。通过阻断 STING 蛋白，他们能够抑制衰老细胞和组织中的炎症反应，从而改善组织功能。相关研究结果于2023年8月2日在线发表在Nature期刊上，论文标题为“cGAS–STING drives ageing-related inflammation and neurodegeneration”。 cGAS/STING是一种检测细胞中DNA存在的分子信号通路。它涉及两种蛋白：环状 GMP-AMP合酶（cyclic GMP–AMP synthase， cGAS）和STING（Stimulator of Interferon Genes）。当被激活时，cGAS/STING 会触发免疫反应，抵御病毒和细菌感染。Ablasser 和她的同事们以前的研究已发现，cGAS/STING 与许多生物过程有关，包括细胞衰老。在此基础上，他们研究了它是否可能导致衰老过程中免疫反应不适应。 【10】Nature：揭示Tim17 在携带信号序列的线粒体蛋白转运中起着关键作用 doi：10.1038/s41586-023-06477-8 近日，一篇发表在国际杂志Nature上题为“Central role of Tim17 in mitochondrial presequence protein translocation”的研究报告中，来自德国弗莱堡大学医学系等机构的科学家们通过生化和细胞生物学实验，首次精确地展示了携带信号序列的线粒体蛋白如何通过一个带负电荷的独特沟槽进入线粒体。 Wiedemann说，“在发现线粒体信号序列 40 年后，我们的实验揭示了线粒体蛋白转运和细胞发电厂逐步建立的精确机制。有关线粒体蛋白转运机制的信息是细胞基础研究的重要组成部分。”500 多种线粒体蛋白的功能失常会导致各种疾病，因此对线粒体的研究对医学非常重要。 人们已经知道，线粒体蛋白通过内膜信号序列转运酶（TIM）输入到线粒体基质中。该转运酶的两个重要核心亚基是 Tim17 和 Tim23。在此之前，人们一直认为携带信号序列的线粒体蛋白通过充满水的 Tim23 通道跨内膜转运。然而，近期基于人工智能的结构预测表明，Tim23 并未形成通道。这些作者如今能够证实携带信号序列的线粒体蛋白实际上通过Tim17蛋白中的沟槽输入线粒体。（生物谷Bioon.com）   |
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