凝血知多少‖秒懂‘血栓四项’（上）

血栓四项作为早期血栓分子标志物，在逐渐普及。今天带你秒懂它们。

体内凝血调控

体内凝血的启动和进程，受到抗凝系统、纤溶系统的精密调控。

1. 核心的调控：

血管损伤，自然要去生成血凝块封堵损伤处，修复受损内皮。每时每刻，体内都有着极小规模的凝血活化，以应对微小而短暂的局部血管损伤。

• 凝血系统的核心是凝血酶形成：凝血酶如同熊熊火焰，燃烧纤维蛋白原，形成血凝块，以完成损伤处的止血及修复。

• 纤溶系统的核心是纤溶酶形成：纤溶酶如同爱德华的剪刀手，将血凝块粉碎，以避免血管内纤维蛋白沉积，保证血管内血流畅通。

为防止体内凝血酶、纤溶酶过度形成以及播散，血循环中有抗凝血酶（AT）和抗纤溶酶( α2-AP) [ 也叫α2纤溶酶抑制物( α2-PI) ] 时刻在严阵以待，通过1：1共价结合靶蛋白酶的方式，将凝血酶和纤溶酶的生成限制在局部并控制在合适水平。

• 凝血酶的灭活：AT不可逆1:1结合凝血酶；

• 纤溶酶的灭活：α2-PI 不可逆1:1结合纤溶酶。

  

2.启动阶段的调控：

• 凝血和纤溶的启动：

• 凝血启动：

  以血管内皮细胞为主要来源的组织因子（TF），在内皮细胞受刺激或破损时，就会表达在内皮细胞表面（注意：是表达，不是释放）。内皮表面TF的暴露启动外源凝血，是体内凝血酶生成的主要活化途径（生理性止血的启动方式）。

  而循环中FXII的活化启动内源凝血，是体内凝血酶生成的次要活化途径（引发病理性血栓）。

• 纤溶启动：

  以血管内皮细胞为主要来源的组织型纤溶酶原激活物（t-PA)，在内皮细胞受到刺激时迅速释放入血，t-PA是体内纤溶酶的主要活化途径，被称为外激活（但我更喜欢称为外源激活，因为同TF一样来自内皮细胞，更符合凝血启动途径的命名方法）。

  而内源凝血启动形成的FXIIa、K（激肽释放酶）、FXIa，也可以激活纤溶酶，被称为内激活（同样，我更喜欢称为内源激活），该途径在激活纤溶酶的总活性中的占比很低，不足15%。

  

• 凝血和纤溶的启动阶段调控：

• 凝血启动的调控：

  为防止TF导致的FVII过度活化，内皮细胞表面还会表达组织因子途径抑制物（TFPI）（注意：是表达，不是释放）。内皮细胞表面的TFPI通过结合TF-FVIIa-FXa复合物，灭活启动阶段在内皮表面生成的TF-VIIa和Xa。

• 纤溶启动的调控：

  为防止t-PA过度释放，内皮细胞会迅速释放纤溶酶原激活物抑制剂-1(PAI-1)，PAI-1不可逆1:1结合tPA，灭活循环中的t-PA。

瞧，看似独立的系统，却有着诸多看似无意的巧合，实则有意的相同设计。

• 内皮细胞既表达/释放激活物，又表达/释放对应的抑制物，以此管控好启动的源头；

• 循环中部署着充足的抑制物，随时中和正在形成的核心人物——凝血酶、纤溶酶。

• 成功逃离管控的核心人物，凝血酶负责点火，促进纤维蛋白形成，纤溶酶负责清淤，清除多余的纤维蛋白。

实验室检测

以上物质，AT、DD、FDP作为常规项目已经普及，但大部分目前很难实现直接检测，因为有的在循环中半衰期很短，如烟火般转瞬即逝，例如凝血酶的血浆半衰期仅1-2min，t-PA的血浆半衰期也仅5min。但一旦与抑制物1:1结合，复合物的半衰期就明显延长，例如TAT半衰期3-15min。因此这种抑制物与靶蛋白酶结合的复合物，就成为了目前火热的血栓分子标志物。

• '凝血酶-抗凝血酶’复合物，TAT

• '纤溶酶-α2纤溶酶抑制物’复合物，PIC

• '组织型纤溶酶原激活物-纤溶酶原激活物抑制剂-1’复合物，t-PAIC

体内一物降一物，螳螂捕蝉，黄雀在后。不妨把凝血酶、纤溶酶，tPA看做肇事者，抗凝血酶、抗纤溶酶、PAI-1就如同警察，肇事者一出现，就被发现，1：1结合连体。

比起传统的血凝块降解产物DD，新型血栓分子标志物在血栓形成方面，变化早于D二聚体和FDP，因此更敏感和特异。TAT、PIC、t-PAIC分别成为了反映体内凝血激活、纤溶激活、内皮损伤的早期分子标志物。

凝血酶是T，抗凝血酶AT

AT抓住T

变成TAT

纤溶酶是PL，α2纤溶酶抑制物α2PI

你有P，我有I，复合物是C

组成PIC

t-PA入血，PAI-1若追上

就是t-PAIC

• 凝血酶（Thrombin）：归属于抗凝系统，循环中的凝血酶原活化后变为凝血酶，将纤维蛋白原转化为纤维蛋白，除此外还激活FV、FVIII、FXI，血小板；结合内皮表面TM后转化为抗凝功能，促进蛋白C活化；此外还具有其他多种功能。
• 纤溶酶（Plasmin）：归属于纤溶系统，循环中的纤溶酶原活化后变为纤溶酶，水解纤维蛋白、纤维蛋白原、FVa、FVIIIa，并抑制血小板功能。
• 抗凝血酶（AntiThrombin, AT）：归属于抗凝系统，由肝脏合成后分泌入血，血浆水平大约0.12g/L，半衰期大约3天，是出凝血试验中的常用项目。主要负责抑制凝血酶活性，通过与凝血酶1:1形成复合物而发挥抗凝作用。
•  α2纤溶酶抑制物(α2-Plasmin Inhibitor,  α2-PI)，也叫α2-抗纤溶酶(α2-AntiPlasmin， α2-AP) ：归属于纤溶系统，由肝脏合成，分泌入血，血浆水平大约0.07g/L，半衰期大约2.4天。主要负责抑制纤溶酶活性，通过与纤溶酶1:1共价结合而发挥抗纤溶作用。
• 组织因子（Tissue Factor , TF）：主要由血管内皮细胞表达，当内皮受到刺激或破坏时，表达在内皮表面而暴露于血液，在钙离子参与下，通过形成TF-VII复合物，激活FVII，启动外源凝血途径。 该启动主要受TFPI调节。
  
• 组织因子途径抑制物（Tissue Factor Pathway Inhibitor, TFPI）:归属于抗凝系统，主要由微血管内皮细胞产生，也由血小板产生。大部分锚于内皮表面，少量游离形式存在于血循环。TFPI负责迅速灭活启动阶段生成的TF-VIIa复合物和Xa而调控外源凝血启动阶段。
• 组织型纤溶酶原激活物（Tissue Plasminogen Activator , t-PA)：归属于纤溶系统，主要由内皮细胞合成，半衰期极短，仅约5分钟，被肝脏清除。负责激活纤溶酶。
• 纤溶酶原激活物抑制剂-1（Plasminogen  Activator Inhibitor-1, PAI-1）：归属于纤溶系统，主要由内皮细胞合成，但大部分储存于血小板α颗粒中。主要负责灭活t-PA和u-PA，通过与t-PA或u-PA1:1共价结合而发挥抗纤溶作用。