肺癌治疗新突破，专家教你穿过耐药难关

MET扩增对EGFR-TKI耐药患者的治疗意义

面对肺癌患者的治疗，MET扩增常常作为第三代EGFR-TKI一线治疗后出现的耐药突变，其处理策略和初次基因检测就检测出的MET扩增略有不同。稍后我们会提到，MET变化具有三种主要形式：跳突、记忆力特征以及蛋白质的过表达。这些表现在某些患者在使用三代EGFR-TKI药物近两年后（具体为18.9个月）出现耐药情况时尤为明显。

值得注意的是，患者在经历EGFR-TKI耐药后，如果检测出MET扩增，这通常指明了耐药的主要机制。此时，我们推荐进一步进行相关检测，以便为我们提供更清晰的治疗方向。化疗是对于MET扩增患者的一个有效疗法，但是实际应用中，如果让患者在服药近两年后再接受化疗，临床依从性通常较差。

因此，出现MET扩增的患者更为可能的处理方式是使用新型药物，例如我们前面讨论过的赛沃替尼。这种药物在临床实践中对于EGFR-TKI耐药后的患者提供了巨大的帮助。我们有临床试验和临床证据显示，使用第三代的TKI与赛沃替尼联合治疗对于这部分患者来说效果显著，患者的反应及耐受性都很好。所以，对于MET扩增的处理，应根据患者的实际情况和耐药机制，综合选择合适的治疗方案。

问：MET扩增、MET14号外显子跳跃突变和MET过表达这三者之间到底有何不同？

李青峰教授：首先，我们要理解的是基因的构成。基因由核苷酸组成，当核苷酸发生问题，基因很可能会出现故障。其次，基因在分裂过程中也可能出现问题，我们将这种问题视为基因水平上的问题。当基因在编码蛋白质的过程中出现问题，产生的蛋白质也可能存在问题，我们将这称为蛋白质水平上的问题。因此，对于MET这个位点，我们可以看到三种不同的情况。

首先，外显子可能会发生核苷酸位移，我们称之为MET14号外显子跳跃突变。其次，MET基因可能出现问题，这就是我们说的MET基因扩增。最后，可能会出现MET过表达，这是蛋白质水平上的问题。

在目前的研究中，我们对MET14号外显子跳跃突变的关注度最高。针对MET14号外显子跳跃突变，我们的药物研发工作也已取得了重要进展。然而，MET过表达能否使用同样的药物进行治疗，仍需要更多的数据进行证明。尽管临床实践中这种方法显示出了效果，但我们仍需要更多的证据来支持。此外，针对基因扩增的问题，我们正在进行更深入的研究。

罕见突变在肺癌治疗中的重要性

在现代医学技术的快速发展中，我们已经从曾经被视为复杂深奥的基因检测进化到现在的二代测序技术（NGS）。这种技术的发展和应用，使得我们能够发现更多罕见的、发病率相对较低的肺癌突变位点。这些罕见的突变位点，被部分专家称为“不典型”，但这样的命名并未能引起临床医生和项目管理人员的充分重视。因此，一些专家更倾向于称这些位点为“罕见”或“少见”突变，虽然这其实是一个相对的概念。

例如，从 2005 年开始的精准治疗，在我国找到的肺癌患者中，有约 50% 的人存在 EGFR (表皮生长因子受体) 突变。其次，约 5.7% 的肺癌患者存在 ALK (鳞状细胞癌相关基因) 突变。这两个位点以外的突变，被称为罕见或少见突变。然而，对于我国这样一个肺癌发病率极高的国家来说，这些所谓的“罕见”或“少见”突变其实并不罕见。以 2022 年的数据为例，中国的肺癌发病率为 828,000 例，如果将罕见或少见突变的发生率计算在内，那么即使是占比 1% 的罕见突变，也将有近 8300 人。

因此，尽管我们将这些突变称为“罕见”或“少见”，但实际上他们并非如此。这样的命名，其目的主要是希望引起大家对这些罕见突变的关注，推动科研人员对这一领域的研究，以期发现更多有效的药物，满足这部分患者的临床需求。

近年来，随着医疗技术和药物的快速发展，我们有越来越多的能力和手段对这些“罕见”突变进行治疗，这也就是为什么对于罕见突变治疗的重视程度越来越高的原因。这也预示着在未来几年，这些所谓的“罕见”或“少见”突变可能会变得并不“罕见”，并将更好地纳入到我们的治疗体系中。

精准医学：肺癌罕见突变的诊疗新突破

我们正处于一个精准医学的新时代，这一概念最初是由前美国总统奥巴马提出的，其核心观点就是通过对疾病进行基因定位，来进行精确的诊断和治疗。尤其在肺癌治疗领域，我们已经从单一的治疗方式迈向基于基因突变的精准治疗。

这种转变的关键驱动力来自于基因检测技术的快速进步。如今，我们已经能够通过第二代基因测序技术，针对单个肿瘤细胞进行基因检测。更重要的是，随着这种技术的逐渐普及和成本降低，我们将有可能发现更多的基因突变位点，从而为病人提供更为精确的治疗方案。

目前，还有一些被临床普遍接受的罕见突变类型，如ROS1、 HER2、BRAF、MET、NTRK等。这些突变的发现，使得我们能够针对特定的基因突变进行药物研发和治疗。

在这个基于基因突变的精准治疗时代，我们现在面临的一个重要挑战是如何将这些新的治疗方案在临床上广泛应用。尽管我们已经有了很多针对特定突变的药物，但如何清楚地确定这些药物能够应用于哪些病人，以及这些药物会产生什么样的副作用，还需要我们进行更深入的研究。

另一个挑战来自于药物的价格问题。由于这些针对罕见突变的药物多由少数药企研发，因此价格通常非常高昂。为了解决这个问题，我国正在积极研究如何引导更多的药企参与到这种药物的研发中，以降低药物价格，让更多的病人能够得到有效的治疗。

幸运的是，我们国家已经在海南博鳌设立了一家国际性的医院，大多数的突变型药物在那里都可以以人民币购买，让更多的病人受益。我们期待这种趋势能够在未来得到持续推动，让精准医学的理念真正惠及每一个病人。

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专家简介

李青峰教授

襄阳市中心医院胸部肿瘤二科主任医师

湖北省临床肿瘤学会罕见靶点诊疗专家委员会副主任委员

湖北省临床肿瘤学会肺癌专家委员会常务委员

湖北临床肿瘤学会食管癌专家委员会常务委员

湖北省抗癌协会肿瘤放射治疗专业委员会委员

编者寄语：

从2003年第一款肺癌靶向药吉非替尼上市开始，靶向治疗已经为晚期肺癌的治疗格局带来了革命性的变化。如今，除EGFR突变、ALK融合之外，越来越多的驱动基因靶点也有了相应的靶向药，肺癌罕见靶点的诊疗也在飞速发展。

我们始终期待科研的速度能够赶超每位患者疾病发展的速度，不仅仅让耐药不再是个难题，让肿瘤治愈更加不是问题。

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