虽然已知细胞外DNA在系统性红斑狼疮(SLE)中与自身抗体形成免疫复合物(ICs),但导致细胞释放DNA的机制仍不清楚。
2023年2月16日,上海交通大学王静、尹建永及复旦大学陆利民共同通讯在Nature Communications 在线发表题为“Oxidized mitochondrial DNA induces gasdermin D oligomerization in systemic lupus erythematosus”的研究论文,该研究表明氧化的线粒体脱氧核糖核酸引起红斑性狼疮中的 Gasdermin D寡聚化。该研究发现孔隙形成蛋白Gasdermin D (GSDMD)是中性粒细胞释放核DNA和线粒体DNA (mtDNA)以及SLE患者血清和IFN-γ体外刺激后溶解细胞死亡所必需的。
在机制上,FcγR的激活在SLE患者血清的离体刺激后,导致caspase-1/caspase-11的自发激活和GSDMD裂解成GSDMD-N。此外,mtDNA氧化促进了GSDMD-N的寡聚和细胞死亡。此外,GSDMD(而不是肽基精氨酸脱亚胺酶4)对于SLE患者或与ICs孵育后的健康人类中性粒细胞的低密度粒细胞释放细胞外mtDNA是必要的。该研究发现,中性粒细胞特异性Gsdmd缺乏症小鼠或GSDMD抑制剂双硫仑治疗后,疾病严重程度显著降低。总之,该研究强调了氧化mtDNA在诱导GSDMD寡聚和孔隙形成中的重要作用。这些发现也表明GSDMD可能是SLE的一个可能的治疗靶点。