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  01 概述 慢性髓性白血病（CML）是一种以髓系增生为主的造血干细胞恶性疾病。CML全球的年发病率为（1～2）/10 万，占成人白血病总数的 15%～20%，各个年龄组中均可发生；随着年龄增长发病率逐渐增加，中位诊断年龄在亚洲国家偏年轻（40～50 岁），欧美国家年长（55～65岁），男女比例约1.4∶1，自然病程为3～5年，酪氨酸激酶抑制剂（TKI）的应用使CML的病程彻底改观，对于绝大多数患者来说，CML已经成为一种慢性可控制的肿瘤。 02 诊断标准 （一）诊断 如果患者出现白细胞（WBC）增多或伴脾大，外周血中可见髓系不成熟细胞，应高度怀疑CML。存在Ph染色体和/或BCR-ABL融合基因阳性是诊断CML的必要条件。 （二）鉴别诊断 疑诊CML时，需注意患者有无其他疾病史（如感染、自身免疫性疾病）、特殊服药史、妊娠或应激状况。如果WBC增多不能以类白血病反应解释，需要进行细胞遗传学和分子学检查，鉴别是否为CML或其他髓系增殖性肿瘤等疾病。 03 疾病分期和危险度分层 （一）疾病分期 CML的疾病过程一般分为3个阶段：慢性期（CP）、加速期（AP）和急变期（BP）。CML的分期标准见表1。  （二）CP 患者的疾病危险度 目前，常用的评分系统为Sokal和ELTS积分，均以临床指标作为与CML相关生存期的预测因素。 04 临床表现 超过85%的患者发病时处于慢性期，部分患者无任何症状，因查体或偶然发现血常规异常或脾大。典型症状包括乏力、低热、盗汗、左上腹胀满、体重下降等症状。查体可触及肿大的脾脏，或腹部B超显示脾大。如果疾病处于加速期或急变期，病情恶化，常伴有不明原因的发热、骨痛、脾脏进行性肿大等症状。 05 实验室检查 （一）血常规 WBC增多，可伴有血红蛋白下降或血小板增多。外周血白血病分类可见不成熟粒系细胞，嗜碱性粒细胞和嗜酸性粒细胞增多。 （二）骨髓形态学 增生极度活跃，以粒系增生为主，可伴有巨核细胞系增生，相对红系增殖受抑。 （三）细胞遗传学分析 以显带法进行染色体核型，可见Ph染色体。 （四）分子学检测 外周血或骨髓标本经逆转录聚合酶链反应（RT-PCR）检测，确认存在BCR-ABL融合基因。如果BCR-ABL融合基因为阴性，需检测JAK2、CARL和MPL突变等髓系增殖性肿瘤相关的基因突变。 06 治疗 2000年后，针对CML发病机制中关键靶分子BCR-ABL融合蛋白研发上市的首个TKI药物——甲磺酸伊马替尼，开启了CML的靶向治疗时代。伊马替尼能相对特异的抑制BCR-ABL激酶活性，在体外实验中，抑制CML细胞增殖，并诱导其凋亡。伊马替尼的问世，显著地改善了CML患者生存期，80%～90%的患者的生存期接近正常人，并提高了患者的生活质量。二代TKI（如尼洛替尼、达沙替尼、博舒替尼和拉多替尼）、三代TKI（如普纳替尼）的陆续面世，加快和提高了患者的治疗反应率和反应深度，有效克服了大部分伊马替尼耐药，也为伊马替尼不耐受患者提供了更多选择，使致命的CML成为一种可控的慢性疾病。 （一）CP患者的一线治疗 国际上推荐的CP患者一线TKI包括伊马替尼、尼洛替尼、达沙替尼、博舒替尼和拉多替尼。CML的治疗目标包括延长生存期、减少疾病进展、改善生活质量和获得无治疗缓解（即停药）。一线TKI的选择应当在明确治疗目标基础上，依据患者的疾病分期和危险度、年龄、共存疾病和合并用药等因素选择恰当的药物。 （二）TKI治疗期间的疗效监测 疾病监测已成为TKI治疗中密不可分的组成，它不仅用于评估患者体内白血病负荷的变化，判断治疗反应，还有助于保证治疗的依从性，发现早期耐药，预测远期疗效，指导个体化治疗干预，并降低总体治疗费用。TKI治疗期间的监测包括血液学、细胞遗传学、分子学和ABL激酶区突变反应分析。血液学监测包括全血细胞计数和外周血及骨髓细胞形态学分析，以判断疾病分期并评估血液学反应。细胞遗传学监测包括传统的染色体显带（G显带或R显带）技术和荧光原位杂交技术（FISH），观察Ph阳性细胞的比例，以评估细胞遗传学反应，并可发现Ph染色体变异和Ph阳性（Ph+）或Ph阴性（Ph-）细胞的附加异常，识别高危人群和疾病进展。分子学监测采用实时定量逆转录PCR（qRT-PCR）方法，精确识别体内BCR-ABL转录物水平，是最常用和敏感的评估CML疾病负荷的方法，敏感性为0.001%～0.01%。qRT-PCR推荐以外周血为标本，具有方便、微痛、可重复、价格低廉、患者依从性好等优点。ABL激酶区突变分析可以应用外周血或骨髓为标本，推荐的方法为直接测序法（Sanger测序法，敏感性为10%～20%）或针对BCR-ABL激酶区的二代测序，以发现ABL激酶区点突变，识别TKI耐药，指导后续治疗选择。 （三）治疗反应 CML患者的治疗反应包括血液学、细胞遗传学和分子学反应，标准见表3。  TKI用于一线治疗时，在重要时间点根据血液学、细胞遗传学和分子学监测的指标，欧洲白血病网（European LeukmiaNet，ELN）推荐（2013年版）将患者疗效分为最佳、警告和失败，见表4。  ELN推荐（2020年版）更强调各个时间点分子学反应的重要性，并且TKI一线和二线治疗反应评估标准统一共用一个。相同的观点是，达到“最佳”反应的患者预示持久获得良好的治疗结果，可维持原治疗；达到“失败”的患者疾病进展和死亡的风险显著增加，需要及时转换治疗；“警告” 则是处于二者之间的灰色地带，患者需要密切监测，一旦达到“失败”标准，应尽快转换治疗方案。 （四）二线TKI治疗 ABL突变类型是选择二线TKI的首要指标，见表 5。伊马替尼耐药患者中只有20%～50%存在ABL突变，而绝大多数突变对两种二代TKI用药的敏感性并无差异或者并不清楚有无差异。在这种情况下，需要根据患者的疾病分期、年龄、共存疾病及药物不良反应来选择药物种类和剂量。  （五）无治疗缓解 对于已经取得长期、稳定、深层分子学反应的CML-CP患者，停用TKI、追求无治疗缓解（Treatment free remission，TFR）可以视为一个新的治疗目标。欧洲指导组强调了符合TFR条件患者需要考虑的因素，并提倡CML患者应该到能够提供高质量、规律性分子学监测、具有专业的CML医生和心理支持的医院就诊。 （六）进展期患者的治疗 关于进展期患者的治疗，分为未曾使用过TKI的和在TKI治疗中由CP疾病进展至AP或BP的2 种。所有BP患者和未获得最佳治疗反应的AP患者均应在TKI或联合化疗获得反应后推荐异基因造血干细胞移植。 - 致善生物白血病分子检测方案 - 1、白血病融合基因检测  ◆初期确诊和疾病预后 *白血病融合基因筛查产品Q55：预分装干粉形式，可筛查55种融合基因，其中可精确分型44种融合基因，操作简便，性能稳定，更好助力精准的诊断分型及预后判断。 ◆治疗过程中和完全缓解后 *55种白血病融合基因定量产品：全面而多样，满足不同需求。及时监测治疗效果，为临床调整治疗方案和策略提供依据。 2、*BCR-ABL1激酶区突变检测 覆盖主要突变位点，配合致善独家专利的多色熔解曲线分析技术（Multi-color melting curve analysis, MMCA®），操作便捷，当天即可出报告，真正解决临床痛点！  ◆简便：四管四色反应体系，操作简便，判读方式简单 ◆全面：40个检测位点，覆盖超过91% ABL激酶突变 ◆灵敏：灵敏度达5%，相较于Sanger测序灵敏度更高，检测结果可靠 ◆快速：操作过程与qPCR相同，5.5h即可出结果，相较于NGS，时间更快，成本更低 - 精准分型，精准诊疗 - *产品仅供科研和医学相关人士使用 |
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