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本文概要 第九版TNM分期 1. N2被进一步细分为单站N2和多站N2累及 靶向治疗 EGFR突变 2. FLAURA2研究：一线，III期，奥希替尼+化疗 vs 奥希替尼，PFS获益，作为标准一线为时尚早 EGFR-TKI耐药 3. 一项研究：MET扩增检测—组织NGS与FISH检测一致性较好，ctDNA-NGS仍需优化 4. INSIGHT 2研究：II期，EGFR-TKI耐药（MET扩增），特泊替尼+奥希替尼ORR约55% 5. CHRYSALIS-2研究：amivantamab+lazertinib+卡铂+培美曲塞，ORR约50% 6. HERTHENA-Lung01研究：patritumab deruxtecan(HER3-DXd,U3-1402)，ORR为29.8%，颅内ORR为33.3% EGFR 20ins 7. FAVOUR研究：Ib期，伏美替尼，初治、经治ORR分别为69%、50%（240mg）、40.9%（160mg） MET ex14跳突 8. 一项研究：一线，IIIb期，赛沃替尼，ORR为59.5%，PFS为12.6个月 HER2突变 9. DESTINY-Lung02研究:后线，II期，德曲妥珠单抗，5.4mg/kg低剂量具有更佳安全性 免疫治疗 10. IMpower151研究：四药联合一线治疗，中国版IMpower150的失利 11.TROPION-Lung04研究：1b期，datopotamab deruxtecan（DS-1062）+ I药±卡铂，初显疗效 小细胞肺癌 12. RATIONALE-312研究：一线，III期，替雷利珠单抗+EP vs EP，OS为15.5 vs 13.5个月 13. ETER701研究：一线，III期，Benmeltobart+安罗替尼+依托泊苷/卡铂，OS高达19.32个月，副作用需要重视 14. 一项研究：后线，1/2期，DS-7300（ADC药物），ORR为52%，PFS为5.6个月，OS为12.2个月 15. 一项研究：后线，BI 764532，ORR为18%  TNM分期更新（第九版）   T分期：无变化   N分期：N2被进一步细分为单站N2累及和多站N2累及后，不论是临床分期（c分期）还是病理分期（p分期），都能显著区分预后。   M分期：将M1c分为胸腔外单个器官的多发转移（M1c1），胸腔外多个器官的多发转移（M1c2）
EGFR突变 FLAURA2研究
研究设计
基线特征 研究结果：截止2023年4月3日，研究者评估的联合组和单药组中位PFS为25.5个月和16.7个月（整体成熟度为51%，中位随访时间分别为19.5个月和16.5个月），HR为0.62，95% CI：0.49-0.79，P＜0.0001，有显著的统计学差异，达到了主要研究终点。在敏感性分析中（BICR评估的PFS）观察到一致的结果，联合组和单药组中位PFS为29.4个月和19.9个月（整体成熟度为43%，中位随访时间分别为19.4个月和14.6个月），HR为0.62，95% CI：0.48-0.80，P=0.0002。
研究者PFS
BICR评估PFS 另外，对于OS（HR为0.9，95% CI：0.65-1.24，P=0.5238），虽然目前成熟度只有27%，但是HR的上限已经到1.24，等数据成熟后结果会有变化吗？
亚组分析提示，联合组和单药组有一致的PFS获益趋势。此外在森林图中两处亮点，奥希替尼联合化疗组中19del和L858R患者有相似的获益，无论是PFS还是HR值都非常接近（HR值分别为0.60和0.63），此外，联合组中基线合并脑转移的患者亦获益明显（PFS HR值为0.47，无脑转移为0.75）。L858R、合并脑转移患者往往基线肿瘤负荷更重，FLAURA2模式是否更合适？
安全性方面，在奥希替尼联合化疗组中，奥希替尼的中位治疗时间为22.3个月，培美曲塞的中位治疗周期为12个周期，76%的患者完成了4个周期的含铂双药化疗；在奥希替尼单药组中，奥希替尼的中位治疗时间为19.3个月。化疗相关的不良事件发生率和奥希替尼相关的不良事件发生率与既往研究观察到的一致，也没有观察到联合治疗组有新的值得关注的不良事件。
广东省人民医院吴一龙教授对FLAURA2研究发表评论，他认为目前将FLAURA2模式作为一线标准治疗为时尚早，应等待OS数据的进一步报告；同时，临床需要更有效、毒性更小、更便捷的联合治疗方案作为EGFR突变晚期NSCLC的一线治疗选择。  EGFR-TKI耐药 一项研究
小结：与FISH相比，组织NGS在EGFR-TKI耐药NSCLC患者中MET扩增检测方面显示出了良好的一致性。ctDNA NGS在MET扩增检测方面的敏感性仍需进一步优化和提高。 INSIGHT 2研究 研究结果：在481例预筛选患者中，128例接受Tepotinib联合奥希替尼治疗。在98例FISH + MET扩增患者中，ORR为50.0％。中位DOR为8.5个月，mPFS为5.6个月。联合治疗组中76例患者来自亚洲，其中52例FISH+MET扩增患者ORR为59.6%，mDOR为7.3个月，mPFS为6.9个月。 疗效数据汇总 联合治疗最常见的治疗相关不良事件（TRAEs）为腹泻（63例患者，49.2%；1例≥3级[0.8%]）、外周水肿（52例患者，40.6%；6例≥3级[4.7%]）。27例患者减少了特泊替尼剂量（21.1%），4例患者减少了奥希替尼剂量（3.1%）。13例（10.2%）患者因TRAE而停止治疗，最常见的原因是肺炎（6例，4.7%）。亚洲患者联合治疗的安全性与总体人群相似。 CHRYSALIS-2研究 研究结果：基线数据显示，20例入组患者的中位年龄为61岁，中位治疗线数为1线（70%经奥希替尼治疗，45%经第一或第二代EGFR-TKI治疗）。经中位随访13.1个月（2.4-17.5个月），该队列的客观缓解率（ORR）为50%。虽然缓解持续时间（DOR）尚不可评估，但在10例缓解的患者中，有8例患者的DOR≥6个月。11例患者（55%）尚在接受治疗中，中位无进展生存期（PFS）为14.0个月（95%CI，4.3-不可评估）。此外，有5例患者进展后接受治疗，中位治疗时间延长至4.2个月（3.1-7.1个月）。在12例具有脑转移病史的患者中，中位PFS为6.7 个月（95%CI，1.4-不可评估）。 在安全性方面，最常见的治疗期间不良事件（TEAE）包括皮疹（100%）、中性粒细胞减少（90%）以及输液相关反应（65%）。最常见≥3级TEAEs包括中性粒细胞减少（70%）、血小板减少（25%）和疲劳（25%）。 小结：在既往接受过EGFR-TKIs并疾病进展的EGFR突变晚期NSCLC患者中，amivantamab、lazertinib联合化疗表现出有意义且持久的缓解率。鉴于卡铂治疗后出现的血细胞减少，卡铂联合靶向治疗引起的附加细胞毒性有待进一步研究。 HERTHENA-Lung01研究 研究结果：经盲法独立中心（BICR）评估，在225例EGFR突变的NSCLC患者中，patritumab deruxtecan（5.6 mg/kg）组患者确认的客观缓解率（ORR）为29.8%（95% CI：23.9～36.2）。其中1例完全缓解（CR），66例部分缓解（PR），99例疾病稳定。中位缓解持续时间（DOR）为6.4个月（95% CI：4.9～7.8），疾病控制率（DCR）为73.8%（95% CI：67.5～79.4）。截止至2023年05月18日数据截至日期，中位无进展生存期（PFS）为5.5个月（95% CI：5.1～5.9个月），中位总生存期为11.9个月（95% CI：11.2～13.1个月）。 疗效分析
PFS
颅内疗效↑
不良事件(AE)可管理且可耐受，与既往观察结果一致，药物相关AE导致16例患者停药（7.1%），12例患者（5.3%）发生药物相关间质性肺病（ILD，1/2级，n=9；3级，n=2；5级，n=1）。对于EGFR TKI和PBC经治的EGFR突变NSCLC患者，HER3-DXd表现出具有临床意义且持久的疗效，并在脑转移患者中同样显示出颅内活性。HER3-DXd的安全性良好，不良反应可管理。 目前3期临床研究HERTHENA Lung02正在积极开展中，旨在既往接受过三代EGFR TKI治疗期间或治疗结束后出现疾病进展的EGFR突变局部晚期或转移性NSCLC患者中比较patritumab deruxtecan与含铂化疗的疗效。 EGFR 20ins FAVOUR研究 FAVOUR研究：是一项正在进行的Ib期临床研究，该研究旨在评估伏美替尼治疗EGFR Exon20ins突变的局部晚期或转移性NSCLC的临床疗效、安全性、耐受性和药代动力学特点。主要研究终点为根据独立影响评估委员会（IRC）评估的客观缓解率（ORR）。 研究结果：数据截至2023年1月18日，共有79例患者接受治疗。其中30例初治患者接受伏美替尼（240mg，QD）治疗，49例经治患者随机纳入两组，分别接受每日240mg（n=24）和每日160mg（n=25）伏美替尼治疗。基线特征包括中位年龄59.0岁（范围，27-77岁）、性别（男性/女性，41.8%/58.2%）、肿瘤分期（III期/IV期，5.1%/94.9%）、脑转移（29.1%）以及ECOG体能状态评分（ECOG PS 0/1，15.2%/84.8%）。初治组IRC评估的确认ORR为69.0%（95%CI：49.2%-84.7%），经治组伏美替尼240mg、160mg的ORR分别为50.0%（95%CI：28.2%-71.8%）和40.9%（95%CI：20.7%-63.7%）。三组IRC评估的疾病控制率（DCR）分别为96.6%、95.5%和90.9%，PFS分别为10.7个月、7.0个月和5.8个月。近环端插入和远环端插入突变及存在脑转移的EGFR Exon20ins突变的患者中都观察到了抗肿瘤活性。
疗效分析 伏美替尼耐受性良好，三组治疗期不良事件（TEAE）导致治疗中断的比例分别为0％、4.2％和4.0％。伏美替尼的安全性与EGFR-TKI相一致，最常见的不良事件包括皮疹、干燥皮肤、指甲异常、腹泻、口腔炎和肝酶升高。
MET ex14跳突 一项IIIb期研究 HER2突变 DESTINY-Lung02研究 NEJM丨肺癌，DS-8201治疗HER2突变，ORR高达55%DESTINY-Lung02研究：为进一步探索德曲妥珠单抗（DS-8201）的最佳剂量，在疗效和安全性间找到最优的平衡，研究者继续开展了全球多中心、随机、双臂II期临床研究，旨在评估德曲妥珠单抗不同剂量组，即5.4mg/kg或6.4mg/kg Q3W方案，对经治的HER2突变晚期NSCLC患者中的疗效和安全性。纳入接受≥1线抗肿瘤治疗（含铂化疗）的HER2突变转移性NSCLC患者，随机2：1分配至5.4mg/kg和6.4mg/kg剂量组，主要研究终点经盲态独立中心审查（BICR）评估确认的ORR（cORR），次要研究终点包括研究者（INV）评估确认的ORR、DoR、DCR、PFS、OS和安全性。 研究设计 基线特征、疗效 研究结果：截至2022年12月23日，研究共纳入152例患者，其中5.4mg/kg组102例，6.4mg/kg组50例，两组中位随访时间分别为11.5个月和11.8个月，中位治疗持续时间分别为7.7个月和8.3个月。两组BICR评估的cORR分别为49.0%和56.0%，中位DoR分别为16.8个月和NE，中位PFS分别为9.9个月和15.4个月，中位肿瘤缓解时间（TTIR）分别为1.8个月和1.6个月，中位OS分别为19.5个月和NE。且无论患者HER2基因突变类型、HER2扩增情况、既往接受过治疗的线数和种类如何，5.4mg/kg剂量德曲妥珠单抗均显示出疗效。 IMpower151研究 研究设计
基线特征 研究结果：共纳入305例患者，有~50%的患者是非吸烟患者（在IMpower150研究中，非吸烟患者的比例~20%），伴有EGFR或ALK基因改变的患者占~53%（IMpower150研究中，该人群比例~11%）。数据截止时间2023年2月2日，中位随访时间为14个月。1）主要终点ITT人群中，297例（97.4%）接受培美曲塞治疗，239例发生PFS事件。ABCP组和BCP组的中位INV-PFS分别为9.5个月vs 7.1个月（分层风险比，0.84；95% CI: 0.65~1.09；P = 0.1838）。INV-PFS与IRF-PFS一致。2）两组中位OS分别为20.7个月vs 18.7个月（HR=0.93，95%CI：0.67-1.28），ORR分别为48.0%vs 49.7%，中位DOR分别为11.3个月vs 8.3个月。
OS 3）在EGFR或ALK阳性亚组，两组间的PFS相似，ABCP vs. BCP的中位INV-PFS分别为8.5个月和8.3个月（HR=0.86，95%CI：0.61-1.21）。在野生型亚组，两组在数值上有所差异（10.4个月 vs. 7.0个月，HR=0.81，95%CI：0.55-1.19）。4）无论是PD-L1＜50%还是≥50%，INV-PFS趋势相似。
安全性：全因不良事件的发生率分别为99.3% （ABCP；3~4级，66.4%）和100%（BCP；3~4级，61.4%），分别有23.0%和15.0%的患者停止治疗。全因5级不良反应发生率分别为7.9% （ABCP；与治疗相关，5.9%）和7.8%（BCP；与治疗相关，6.5%）。AESIs发生率分别为67.8%（ABCP；3~4级，11.2%）和71.2%（BCP；3~4级，7.2%）。
安全性
151、150不同点 小结：IMpower151研究在转移性非鳞NSCLC中未达到其INV-PFS的主要终点，未能复制IMpower150的阳性结果。 TROPION-Lung04研究 研究设计 抗肿瘤活性数据 安全性1 安全性2 在既往接受过治疗和未接受过治疗的患者中，Dato-DXd联合度伐利尤单抗±卡铂的安全性特征与其他临床研究以及每种药物的已知安全性特征保持一致。在接受双联和三联治疗的患者中，3级或3级以上治疗中发生的不良事件（TEAE）发生率分别有42.1%和71.4%。接受三联治疗的患者中，最常见的3级或3级以上TEAE（发生率>15%）为贫血（36%）和血小板减少症（21%）。接受双联治疗列队中，未发现发生率≥15%的3级或3级以上TEAE。各治疗队列间，独立委员会将4例间质性肺疾病（ILD）或非感染性肺炎事件判定为药品相关事件，包括1例1级事件、2例2级事件及1例4级事件。未观察到5级ILD事件。 RATIONALE-312研究
在2019年7月22日至2021年4月22日期间，共有457例患者随机分组，其中替雷利珠单抗组227例，安慰剂组230例。治疗组之间基线人口统计学数据相对均衡。最终数据截止日期时，研究随访的中位时间为14.2个月（0.1~44.9）。研究结果显示，替雷利珠单抗联合化疗与安慰剂联合化疗相比，显示出显著的OS期获益（HR=0.75；OS：15.5个月vs 13.5个月）。替雷利珠单抗组1年、2年和3年的OS率分别为62.7%、33.2%和25.0%，安慰剂组分别为58.4%、22.4%和9.3%。替雷利珠单抗联合化疗较安慰剂联合化疗显著改善了PFS（HR=0.63；PFS：4.8个月vs 4.3个月）。
OS
此外，替雷利珠单抗组较安慰剂组观察到确认ORR改善（68.3%vs 61.7%）和更持久的缓解（中位DoR4.3个月vs 3.7个月）。替雷利珠单抗组中，59.9%的患者接受了一种以上的后续系统性抗癌治疗，而安慰剂组为73.9%。
安全性方面，替雷利珠单抗组与安慰剂组≥3级治疗相关的不良事件（TRAEs）分别为88.5% vs 90%，两组中最常见（≥10%的患者）的是血液学毒性和胃肠道毒性。免疫介导的不良事件（imAEs）的发生率在替雷利珠单抗组为38.3%，安慰剂组为17.9%。大多数imAEs可通过全身类固醇或激素治疗进行控制。 ETER701研究 研究设计 次要终点 安全性分析 广泛期小细胞肺癌一线相关研究汇总 注: 贝莫苏拜单抗是正大天晴研发的一种全新序列的创新抗PD-L1人源化单克隆抗体，可阻止 PD-L1 与 T 细胞表面的 PD-1 和 B7.1 受体结合，使T细胞恢复活性，从而增强免疫应答。 一项研究 一项研究
研究结果：截至2023年3月26日，共纳入107名患者，53%为SCLC，38%为epNEC，8%为LCNEC，患者基线情况较差。接受有效性评估的患者共99名，达到PR有18名（18%），SD有23名（23%），DCR为41名（41%）。 疗效分析 安全性方面，在SCLC和LCNEC患者中，最常见的全因AEs（发生率＞15%）包括：细胞因子释放综合征（CRS）（所有级别：48%）、虚弱（32%）、味觉障碍（27%）、便秘（27%）、淋巴细胞计数减少（24%）等，多为1-2级。CRS可以通过支持治疗、类固醇、和/或抗IL-6R抗体治疗来管理。由于AEs/TRAEs导致治疗中断的比例为6%（15例）。
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