 作者：Keenman 靶向治疗有效率高，副作用小，服用方便，在广大肺癌患者中的认可度非常高。当一个患者确诊肺腺癌之后，第一步就要进行基因检测，看是否有驱动基因突变，能不能服用靶向药。 在论坛里经常会遇到一些患者，即使已经拿到基因检测阴性的报告，仍然不死心的来问，是否需要再进行基因检测，看有没有可能检测出罕见的基因突变。当遇到这些患者，我会从三个角度来分析： 第一， 患者的性别，年龄、是否吸烟，是肺腺癌还是肺鳞癌； 第二， 患者做基因检测用的样本是病理组织还是外周血液； 第三， 基因检测采用的技术是PCR、DNA-NGS还是RNA-NGS； 先说检测样本。基因检测的样本准确性从高到低依次是组织标本>细胞学标本（如胸水）>血液。如果是外周血液，根据NCCN非小细胞肺癌诊疗指南，血液样本的假阴性（即漏检）概率约30%，即10名实际有突变的患者中就约3名患者被漏掉[1]，所以如果能取到病理组织再进行NGS检测的话，还是有较大概率检测出驱动基因突变的。 再说检测方法。指南共识更推荐采用基于RNA层面的检测方法，如PCR、RNA-NGS等检测融合基因。NGS方法又称二代测序，是目前基因检测最为常用的高通量测序平台，按照检测组学层面又可以分为DNA-NGS，RNA-NGS，其中目前市面上90%以上均为DNA-NGS。 ROS1融合目前的漏检率不低。相比于PCR检测，NGS尤其是目前主流的DNA-NGS方法可能漏检近一半的ROS1融合阳性结果，这主要是由于DNA-NGS的探针设计还尚不完善，未来仍然有优化提升的空间，而PCR目前覆盖的ROS1融合类型已达98%以上，并且PCR在RNA层面检测融合更高效。 今年的《非小细胞肺癌融合基因检测临床实践中国专家共识（2023版）》指出，ROS1 融合推荐使用FISH、PCR和二代测序检测，IHC检测仅用于初筛，阳性结果需其他方法验证。 如果患者DNA-NGS是阴性结果，依然有可能通过PCR、RNA-NGS等其他方法进行复检。这可让被漏检的20-30%ROS1阳性患者重获靶向治疗机会。  少见的ROS1融合突变爱挑女性 之所以把患者的性别、年龄、是否吸烟、肺腺癌还是肺鳞癌作为第一个因素来考虑，是因为不吸烟的亚裔女性肺腺癌患者，大概有50%的概率是EGFR突变，如果没有EGFR突变的话，那ALK或ROS1融合突变的概率就变得比较高，尤其是年轻的女性患者，这种比例更高。  从上图中可以看出，在亚裔肺腺癌患者中，ALK融合突变占3~5%，ROS1融合突变占2~3%，而且ROS1融合突变通常不与EGFR、KRAS、ALK、RET、NTRK突变同时出现。 所以一个不吸烟的年轻女性肺腺癌患者，如果没有检测出EGFR突变和ALK融合突变，那ROS1 融合突变的概率还是蛮大的。我通常会建议她用病理组织采用PCR方法或者DNA和RNA的NGS同时检测，期待检测出有药可用的ROS1融合突变。 现有治疗手段存“短板” 由于ROS1融合突变比较少见，再加上以往的基因检测技术所限，临床上确诊的ROS1融合突变的患者不多。在中国，这部分患者约占晚期非小细胞肺癌患者的2%-3%。 在治疗时，ROS1和ALK融合突变患者通常被划归到一类，主要原因是ROS1和ALK在结构上具有高度同源性，这个特点使得大部分的ALK抑制剂可以抑制ROS1融合突变。 对于晚期或转移性的ROS1融合突变的肺癌患者，美国NCCN指南优先推荐克唑替尼和恩曲替尼作为一线治疗，塞瑞替尼作为其他推荐。 国内的CSCO《非小细胞肺癌诊疗指南2023版》中，针对ROS1融合突变的肺癌患者，克唑替尼和恩曲替尼同样是Ⅰ级推荐。  中国临床肿瘤学会（CSCO） 非小细胞肺癌诊疗指南2023版 国内外权威指南一线治疗均推荐克唑替尼，这主要是基于PROFILE1001和OO1201两项研究。在这两项研究中，克唑替尼治疗ROS1融合阳性NSCLC的无进展生存期（PFS）分别为19.3个月和15.9个月，总缓解率（ORR）为72%和71.7%。 由于ROS1患者脑转移的发生非常常见，有36%的ROS1阳性患者在初诊时就已经发生脑转移[2]，而且，在使用靶向药3年的时间内，约有半数的患者会发生脑转移，一旦发生脑转移，患者的疾病进展和死亡风险都更高。以OO1201临床为例，基线不伴脑转移的患者中位PFS为18.8个月，基线伴脑转移的患者中位PFS则只有10.2个月。 综上所述，如何延长初治患者的PFS、提升药物对脑转移的疗效，进而延长患者的总体生存，是ROS1靶向药追求的目标。 接近3年！瑞普替尼针对ROS1 TKI 初治患者超长PFS创佳绩 在广大肺癌患者心目中，克唑替尼这个药挺神奇，它就像是一个多面手，既能抑制ALK，又能抑制MET，还能抑制ROS1，在多种驱动基因突变患者的治疗过程中都能看到它的身影。然而就像日常一句俗语说的那样，“不怕千招会，就怕一招能”，靶点太多的另一面，就是每个靶点的抑制效果都不够强。 在ROS1融合突变中，克唑替尼的一线地位会被动摇吗？从目前的临床数据上看，很有可能！ 2023年9月9日-12日，世界肺癌大会（WCLC）在新加坡举行。作为全球肺癌领域的重量级国际学术会议，WCLC历来都是重要临床研究数据公布的大舞台。在口头报告专场中，新一代ROS1小分子抑制剂瑞普替尼（repotrectinib，TPX-0005）用于TKI初治的ROS1融合阳性非小细胞肺癌的TRIDENT-1研究重磅公布。 在疗效数据中，最为亮眼的莫过于ROS1-TKI初治患者长达35.7个月的中位无进展生存期（PFS），患者的中位缓解持续时间（DoR）也达到了34.1个月。在基线时可测量脑转移的患者（n=9）中，基于盲法独立评估（BIRC）的颅内ORR为89%，且缓解时间长。 前面已经提到，现有的一线标准治疗克唑替尼和恩曲替尼，患者的中位PFS为16-18个月。瑞普替尼近3年的中位PFS意味着，一半的患者使用这个药物后，在将近3年内可能都不会发生疾病进展！ 这无疑将会为更多ROS1融合突变肺癌患者带来长期生存的新希望。 虽然跨临床试验比较PFS数据不是特别科学，但为了有个相对直观的印象，我们简单做个分析。 ROS1融合突变患者一线用瑞普替尼的中位PFS为35.7个月；如果一线用克唑替尼中位PFS为19.3个月，二线再用瑞普替尼的中位PFS为9个月，一线克唑替尼+二线瑞普替尼加一起的中位PFS是28.3个月，比一线直接使用瑞普替尼的中位PFS还是少7.4个月。 不难看出，相比二线使用，在一线时就选择瑞普替尼治疗，可能能获得更长的PFS。瑞普替尼的临床试验结果很有可能重塑ROS1融合突变晚期NSCLC的治疗格局，患者的一线治疗或将迎来新选择。 “小个子”，入脑能力强 对于肺癌患者来说，一旦出现脑转移，生存时间和生活质量往往会受到严重影响。很可惜的是，因为“血脑屏障”的存在，很多药物不能入脑，脑部病灶治疗疗效差。一线治疗方案对于控制脑转移灶、降低未转移患者的脑转移进展风险尤为关键，但现有治疗药物对于颅内转移的疗效尚不能令人满意。 在这次WCLC大会上，TRIDENT-1研究最新结果也再次显示，瑞普替尼具有较强的血脑屏障穿透能力和针对颅内病灶的良好疗效。 简单总结就是，瑞普替尼可带来持久的颅内缓解，并且可能延迟或阻止基线无脑转移患者的脑部病灶的发展。 为什么瑞普替尼有这般强大的入脑能力？看看下面这张图就知道了。这是目前NCCN指南中的三个ROS1酪氨酸激酶抑制剂——克唑替尼、塞瑞替尼、恩曲替尼的结构和分子量：  瑞普替尼的分子量只有355.37。从CNS MPO评分（中枢神经系统多参数优化期望值）比较，瑞普替尼为4.65，高于洛拉替尼的4.60。 这些内容对于非化学专业的人来说有点过于专业，简单总结就是，小分子TKI加上CNS MPO评分良好，能提高药物的入脑浓度，对脑转移病灶的控制力就会更好。 而且瑞普替尼的耐受性良好。在WCLC大会上，TRIDENT-1研究公布了所有接受2期推荐剂量治疗的ROS1+晚期NSCLC患者的安全性。最常见的治疗期间出现的不良事件（TEAE）是头晕，大部分是1-2级，这意味着临床上可以很好控制。没有患者因为治疗期间出现的头晕而停止瑞普替尼的治疗。 多项“突破性治疗”认证加持， 有望惠及ROS1融合突变肺癌患者 除了ROS1-TKI初治患者，那些经治患者也存在未被满足的需求。目前，后线无靶向治疗药物获批于ROS1-TKI经治患者，瑞普替尼也显示出令人欣喜的抗肿瘤活性。在既往接受过一种 TKI 且未接受过化疗的患者中，确认的客观缓解率(cORR)为38%，中位无进展生存期 (mPFS)为9.0个月。瑞普替尼未来一旦获批，将填补ROS1-TKI经治患者靶向治疗的空白。 基于TRIDENT-1研究中瑞普替尼在ROS1融合突变NSCLC ROS1-TKI初治和经治患者中的优异表现，瑞普替尼在美国先后获得多项“突破性疗法”认证和“快速通道”认证。2023年5月30日，美国FDA再次授予瑞普替尼优先审批，并将在2023年11月27日前作出是否批准该药物的决定。 2023年6月底，中国国家药监局也受理了瑞普替尼的新药上市申请，用于治疗ROS1融合阳性的局部晚期或转移性NSCLC成人患者。此前的5月18日，国家药审中心已经将瑞普替尼纳入了优先审评。今年8月，瑞普替尼还获得了NTRK融合阳性的晚期实体瘤的突破性治疗认定。 有多项“突破性治疗”认证加持，相信在不久的将来，瑞普替尼也会很快在国内获批，国内ROS1融合突变肺癌患者就能用到这款好药。 |
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