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KRAS突变是所有人类癌症中最常见的致癌突变。KRAS癌症驱动突变存在于14%的非小细胞肺癌(NSCLC)腺癌、4%的结肠直肠癌和2%的胰腺癌以及更小比例的其他几种难以治疗的癌症中。虽然目前尚无针对 KRAS 突变癌症患者的有效治疗方法，不过已有精准药物正在可供KRASG12C突变癌症患者使用。那么，目前针对该癌症突变的药物有哪些呢？ 
RAS是一种癌基因，一种编码蛋白质的基因，这些蛋白质充当开关，打开细胞生长和分裂的各种基因。RAS基因突变会导致开关永久“打开”，从而导致细胞分裂不受抑制，从而导致癌症。RAS癌基因分为三种类型，分别为NRAS、GRAS和KRAS，这三种突变都可能导致癌症。 目前有两种针对KRASG12C的药物可供选择：Krazati（adagrasib，MRTX849）与Lumakras（sotorasib，AMG510）在国外已被批准用于治疗携带KRASG12C突变的NSCLC患者。这些药物还在结直肠癌、其他实体瘤以及与其他疗法的联合治疗中进行评估。为了最大限度地发挥针对KRASG12C的精准癌症药物的潜力，可能需要联合策略和早期使用这些药物。 关于Krazati(adagrasib-MRTX849) ¹ ² ³Krazati是一种口服小分子，旨在不可逆地选择性地结合处于非活性状态的KRASG12C，阻断其向其他细胞发出信号并防止癌细胞生长和增殖；这会导致癌细胞死亡。 
非小细胞肺癌1/2期KRYSTAL-1临床试验评估了Krazati对具有KRASG12C突变的晚期或转移性NSCLC患者的疗效，试验结果在9月的2023年世界肺脏大会上进行了更新。 中位随访26个月后，客观缓解率仍保持在43%。中位总生存期为14个月，1年生存率为53%，2年生存率为31%。无癌症进展的中位生存期为7个月，患者的一年和两年生存率分别为35%和14%。中枢神经系统转移患者的中位生存期为15个月。 在具有STK11突变和KRASG12C突变的癌症患者亚群中观察到更大的应答。STK11突变与NSCLC患者对免疫检查点抑制剂的应答较差有关。 根据2022年ESMO大会上提交的一份报告，Adagrasib单独使用或与西妥昔单抗联合使用，在46名经过大量治疗的患者中产生了22%的缓解率和87%的疾病控制率。 此外，使用adagrasib和西妥昔单抗联合治疗的32名类似患者的缓解率为43%，疾病控制率为100%。中位应答时间为1.4个月，该组合似乎具有良好的耐受性。研究表明，当它们与其他精准药物联合使用时可能最有效，因为它们作为单一药物使用时会产生耐药机制。 结肠癌1/2期KRYSTAL-1研究的最新结果在2022年欧洲肿瘤内科学会(ESMO)主席研讨会上公布，该研究评估了单独使用Krazati或与西妥昔单抗联合治疗患有KRASG12C突变的经过大量治疗的结直肠癌患者。 所有患者均接受过中位数3种既往治疗的大量预治疗，31%的患者接受过至少4种既往治疗。所有患者均接受过含氟嘧啶治疗方案。大多数患者接受了抗VEGF治疗，两个队列中大约20%的患者之前接受过瑞格非尼和或TAS102。 ·Krazati单药治疗：在接受单药治疗的45名可进行临床评估的患者中，缓解率为22%，中位缓解持续时间为4.2个月。 ·Krazati+西妥昔单抗：该组合的确认缓解率为39%。中位应答时间为1.3个月。 ·两组患者的治疗耐受性良好，副作用也可以接受。 Krazati在治疗携带KRASG12C突变的CRC患者中具有良好的临床活性。Krazati中添加西妥昔单抗似乎显示出进一步的协同临床活性。 关于Lumakras(sotorasib- AMG510) ⁴Lumakras通过永久阻止KRASG12C处于不活跃的GDP结合状态来不可逆地抑制KRASG12C，是首创的新型小分子抑制剂，可与KRAS中的突变蛋白特异性结合，从而“关闭”其发送的触发细胞分裂和癌细胞生长的信号。 
CodeBreaK100临床研究在KRASG12C突变型晚期NSCLC患者中评估了Lumakras(sotorasib)，其结果证实了40%的缓解率，并报告了KRASG12C突变型NSCLC患者的1年总生存率为51%，2年总生存率为32%，这些患者中大多数既往接受过铂类化疗和抗PD -1/PD-L1治疗。中位缓解持续时间为12个月，51%的应答者缓解至少12个月。 除了以上两种靶向药物外，针对KRASG12C癌症突变目前还有好几种药物还在临床研究中。 参考来源： [1]Jänne PA, Riely G, Gadgee SM等人。'Adagrasib in non–small-cell lung cancer harboring a KRASG12C mutation’,《N Engl J Med》；2022;386:22. doi:10.1056/NEJMoa2204619. [2]Gadgeel SM, Jänne PA, Spira AI等人。'KRYSTAL-1: two-year follow-up of adagrasib (MRTX849) monotherapy in patients with advanced/metastatic KRASG12C-mutated NSCLC’，发表于国际肺癌研究协会 2023 年世界肺癌大会；2023年9月9日至12日；新加坡。 [3]Abstract 99O_PR 'KRYSTAL-1: Activity and Preliminary Pharmacodynamic (PD) Analysis of Adagrasib (MRTX849) in Patients (Pts) With Advanced Non–Small- Cell Lung Cancer (NSCLC) Harboring KRASG12C Mutation’ will be presented by Gregory Riely during the Proffered Paper Session on Thursday, 25 March, 14:35-15:55 CET on Channel 1. Journal of Thoracic Oncology, Volume 16, Number 4S, Supplement, April 2021. [4]'Mirati Therapeutics Presents Positive Clinical Data with Investigational Adagrasib as Monotherapy and in Combination with Cetuximab in Patients with KRAS G12C-Mutated Colorectal Cancer'，新闻发布。Mirati Therapeutics, Inc.；2021年9月19日发布。 注：本文旨在介绍医药健康研究，不作任何用药依据，具体用药指引，请咨询主治医师。 |
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