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最近翻阅文献发现，去年10月份和今年5月份发表在Journal of Translational Medicine（IF=7.4）上的两篇血清代谢物相关的孟德尔随机化研究非常有意思，不由得感觉到血清代谢物是肠道微生物之后的有一个孟德尔随机化研究热点。今天我们来看看这两篇文章做了啥。 
PMID: 37259122 先看第一篇 研究背景
虽然焦虑症是最普遍的精神障碍之一，但其潜在的生物学机制尚未完全阐明。近年来，遗传决定代谢物（GDM）已被用于揭示精神障碍的生物学机制。然而，这种策略尚未应用于焦虑症。在本文中，作者通过孟德尔随机化研究探讨了GDMs对焦虑症的因果关系，其总体目标是揭示生物学机制。 实施双样本孟德尔随机化（MR）分析以评估GDM对焦虑障碍的因果关系。使用486种代谢物的全基因组关联研究（GWAS）作为暴露，而四种不同的焦虑症GWAS数据集是结果。值得注意的是，所有数据集都是从公开可用的数据库中获取的。遗传工具变量（IV）用于探索每种代谢物的代谢物与焦虑症之间的因果关系。采用MR Steiger滤波方法检查代谢物与焦虑障碍之间的因果关系。首先使用标准逆方差加权（IVW）方法进行因果关系分析，然后使用另外三种MR方法（MR-Egger，加权中位数和MR-PRESSO（多效性残差和异常值）方法）进行MR分析中的敏感性分析。MR-Egger截距和Cochran的Q统计分析用于评估可能的异质性和多效性。Bonferroni校正用于确定致病关联特征（P < 1.03 × 10–4).此外，使用基于网络的MetaboAnalyst 5.0软件进行代谢途径分析。所有统计分析均在R软件中进行。本研究使用了用于报告MR研究的STROBE-MR检查表。血清代谢物的遗传关联数据从代谢组学GWAS服务器（http://metabolomics./gwas/）获得。Shin等人[24]通过进行非靶向代谢组学的GWAS报告了迄今为止对遗传对人类代谢影响的最全面的探索，成功筛选出486种对人血清代谢物有遗传影响的代谢物。1、遗传决定的代谢物对焦虑症的因果关系 采用IVW方法使用486对GWAS汇总数据确认103种代谢物和焦虑障碍之间的因果关系。85个显著的致病关联特征符合PIVW<共0.05，包括57种已知代谢物和28种未知代谢物。附加文件2，表S12显示了与焦虑症的GWAS数据集显着相关的已知代谢物。附加文件2，表S13显示了SNP的特征及其与已知代谢物和焦虑症的遗传关联。图1显示与焦虑症显着相关的已知代谢物（以及与焦虑症的四个不同GWAS数据集显着相关的代谢物的亚组分析）。表1显示焦虑症的四个不同GWAS数据集中有11个重叠的代谢物（在继发性ICD-10诊断的未指定焦虑症中，没有与其他三种焦虑症GWAS重叠的代谢物）。值得注意的是，焦虑症的四个不同的GWAS数据集之间可能存在一些共同的分子机制。反向MR分析，发现焦虑症（暴露）与1-亚油酰甘油磷酸乙醇胺（结局）之间没有因果关系（附加文件2：表S15）;最后，为了验证结果，使用另外两个焦虑症的GWAS数据（finn-b-KRA_PSY_ANXIETY：20,992例和197,800例对照;finn-b-KRA_PSY_ANXIETY_EXMORE：20,992例和166,584例对照）进行了MR分析，还发现1-亚油酰甘油磷酸乙醇胺可能与焦虑症有因果关系（附加文件2：表S16）。因此发现1-亚油酰基甘油磷酸乙醇胺可能与焦虑症有因果关系，结果是可靠的。
图1、已知代谢物的孟德尔随机化关联对焦虑症四种不同GWAS数据集的风险（来自固定效应IVW分析）
虽然IVW方法对于推断暴露与疾病结果之间的因果关系非常有效，但已知它容易受到弱工具偏差的影响。因此进一步进行了敏感性和多效性分析，以评估因果关系的稳健性。1-亚油酰甘油磷酸乙醇胺对精神科医生诊断的焦虑症的敏感性分析结果如图2所示。值得注意的是，如果进行三次额外的MR测试，则因果关系是可靠的，结果表明没有证据表明附加文件1：图S1，S2中提出的3-亚油酰甘油磷酸乙醇胺的水平多效性。并且基于“留一法”的结果，MR分析负责，单个SNP不影响结果（附加文件1：图S4）。此外，对于IVW方法，Cochran的Q统计量为12.12（P = 0.436）。MR-Egger 方法的 Cochran's Q 统计量为 7.68 （P = 0.742）。Cochran的Q检验结果表明异质性很小。还进行了MR-Egger回归以检查IV和结果之间的水平多效性，但没有发现明显的截距（截距= − 0.0013，SE = 0.0006，P = 0.06）。此外，MR-PRESSO结果表明MR研究中没有水平多效性（P = 0.42）。漏斗图（附加文件1：图S5）在MR研究中既没有显示水平多效性，也没有显示异质性。所有结果表明，1-亚油酰甘油磷酸乙醇胺对精神科医生诊断的焦虑症的因果作用似乎是可靠的。
图2 1-亚油酰甘油磷酸乙醇胺对精神科医生通过邦弗朗尼矫正诊断的焦虑障碍的敏感性分析这项MR研究完全确定了85种可能对焦虑症发病机制有因果关系的代谢物，其中包括11种已知的代谢物，这些代谢物对一种以上的焦虑症具有因果关系。其中1-亚油酰甘油磷酸乙醇胺对焦虑症有很强的作用。此外，这项研究确定了可能与焦虑症病理学相关的两种重要的代谢途径。
PMID: 37259122 骨关节炎（OA）是最普遍的肌肉骨骼疾病之一，也是老年人疼痛和残疾的主要原因。然而，潜在的生物学机制尚未完全了解。本研究旨在揭示循环代谢物对OA敏感性的因果影响。使用双样本MR设计系统地评估了人循环代谢物与OA风险之间的因果关系。MR研究的表现应符合3个基本假设：（1）遗传工具应与暴露（即本研究中的代谢物）有直接关联;（2）遗传工具被认为与结果无关（即本研究中的OA），并且独立于任何已知或未知的混杂因素;（3）静脉注射对结局的影响仅由感兴趣的暴露介导。代谢物和骨关节炎的遗传信息分别从独立的GWAS数据集获得，以避免样本重叠。该MR研究的概述如图所示。
人血清代谢物的GWAS数据，涉及486种代谢物的全基因组关联汇总数据集是从Shin等人的研究中获得的。这是目前对人类代谢物最全面的分析，可从（http://metabolomics./gwas/）公开获得。OA的汇总数据集来自来自826个不同人群的690，177517例个体（649173名OA患者和9对照组）的GWASmeta分析，该研究在100种骨关节炎表型中确定了11个独立相关的风险变异，是关于骨关节炎的最全面的GWAS分析。为了更好地解释代谢变化，我们排除了177种未知代谢物，同时包括309种具有已知结构和功能的代谢物。使用这些IV，我们估计了这309种代谢物与8种OA表型之间的因果关系，并确定了总共235种暗示性关联（p < 0.05，对应于140种独特的代谢物）（图2)
图2 已知代谢物的孟德尔随机化关联对骨关节炎8种表型风险的影响 使用IVW方法，可以观察到10个具有多重测试校正意义（FDR < 0.05）的因果关联，涉及<>种代谢物，其中包括来自氨基酸途径的<>种代谢物，<>种来自脂质代谢途径的代谢物，<>种来自肽途径，<>种来自异生途径（图3).
图3 通过邦弗朗尼校正的OA表型上重要代谢物的敏感性分析 进行敏感性分析以避免MR估计的水平多效性。数字3显示了对具有显着因果关联的 10 对代谢物和 OA 表型的敏感性分析结果。一般来说，当在另外两个MR测试（通常是加权中位数测试和MR-PRESSO测试）中观察到统计学显著性（p < 0.05）时，因果关系是稳健的。10对关联中有1对被认为是稳健的，分别是手OA和手指OA上的11423-亚油酰甘油磷酸胆碱，手部OA和拇指OA上的X-<>-O-磺基-L-酪氨酸，手部OA上的异戊酰肉碱，髋关节OA上的精氨酸，髋关节OA上的ADpSGEGDFXAEGGGVR*，膝髋OA上的犬尿氨酸，拇指OA上的牛磺胆酸盐（图）。3).在加权中位数检验中，硫酸4-对乙酰氨基酚与髋关节OA的关联不显著（p = 0.060），但由于在IVW方法和MR-PRESSO试验中观察到的显著性，仍可将其视为潜在的因果关联（p = 1.48 × 10–4).我们通过MR-Egger截距项和MR-PRESSO的全局测试进一步筛选出所有关联中可能的水平多效性（附加文件1：表S3）。此外，散射（图。4)和漏斗图（图。5)排除了所有已鉴定代谢物的潜在异常值和水平多效性的可能性。敏感和多效性分析的完整结果列在附加文件1：表S4中。
图4 散点图显示了七种代谢物对 5 种 OA 表型风险的遗传关联。 
图5 漏斗图表示代谢物与OA表型之间每个显着因果关联的IV。 代谢途径分析在11种纳入的OA表型中确定了4种显着的代谢途径（图）。（图 6）。6).我们的结果表明，“精氨酸生物合成”（p = 5.58 × 10–6），“丙氨酸，天冬氨酸和谷氨酸代谢”（p = 1.05×10–4发现“D-谷氨酰胺和D-谷氨酸代谢”（p = 0.00131），“乙醛酸和二羧酸代谢”（p = 0.00316）和“精氨酸和脯氨酸代谢”（p = 0.00518）途径与拇指OA的致病过程有关，而“缬氨酸，亮氨酸和异亮氨酸生物合成”途径被认为与髋关节OA有关。我们还发现一些OA表型可能具有共同的代谢途径，例如所有OA的“咖啡因代谢”途径（p = 5.65 × 10–4）、膝髋关节 OA （p = 5.50 × 10–5），以及髋关节OA（p = 0.00243）和拇指OA的“氨酰基-tRNA生物合成”途径（p = 8.91 × 10–4）和髋关节骨关节炎（p = 3.46 × 10–4） （表（表22).
总之，这是第一个使用全基因组数据评估血清代谢物与不同OA表型之间因果关系的系统MR分析，为循环代谢紊乱对OA风险的影响提供了初步证据。通过IVW和多种敏感分析，最终确定了7种代谢物和5种OA表型之间的4种可靠因果关系。通过代谢途径分析鉴定了4种OA表型中的11个显著代谢途径。怎么样，看完这两篇文章是不是已经迫不及待要分析一篇了呢。有需要的抓紧时间联系我们吧，趁着目前血清代谢物发表文章还不多，先下手为强！
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