【原】打破乳腺癌复发困境，走对这一步至关重要！

虽然我现在治好了，可是指不定哪一天又犯了，每一次哪里疼，我都很担心是复发转移，可是又不敢去医院做检查，万一真的是，我该怎么办?

这位乳腺癌患者发布的帖子，道出了许多乳腺癌患者、尤其是复发风险较高的患者的心声。

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 复发转移，超七成乳腺癌患者的担心

乳腺癌已成为全球范围内发病率最高的癌肿，其中，激素受体阳性（HR+）/人表皮生长因子受体2（HER2）阴性乳腺癌约占75%^[1]。

相比其他分型，这类乳腺癌患者的预后虽然相对较好，早期的治愈率较高，但仍有30%的高危患者会出现复发转移^[2]，从而进展为无法治愈的转移性疾病。对于这类高危乳腺癌患者来说，术后5年内的复发风险是其他非高危患者3倍^[3]。

觅健《2022中国乳腺癌患者生存质量白皮书》（以下简称“白皮书”）显示：超过七成患者表示担心复发转移。复发转移，仿佛一道魔咒，禁锢着乳腺癌患者的身心。有没有什么方法可以降低复发转移的风险？

幸运的是，对创新药物的研究发现， CDK4/6抑制剂也能降低早期高危乳腺癌患者的复发风险。至于具体哪些药物能为早期乳腺癌患者带来获益？大家不妨跟随科普君的脚步来寻找答案。

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 早期乳腺癌治疗，西利四子研究现状

阿贝西利

已获批早期适应症

2020年ESMO大会上，monarchE 研究公布了随访2年的数据^[4]，早期乳腺癌高危患者术后使用2年的阿贝西利同时联合内分泌治疗，患者的无浸润性疾病生存率（IDFS）和无远处复发生存率（DRFS）获益明显，这意味着，这类乳腺癌患者的复发或转移风险有了临床意义上的下降。

2021年获批早期适应症

基于此，2021年12月阿贝西利在国内被批准用于联合内分泌治疗（他莫昔芬或芳香化酶抑制剂）适用于HR+/HER2-、淋巴结阳性，高复发风险且Ki-67≥20%早期乳腺癌成人患者的辅助治疗。成为国内首个获批用于早期乳腺癌患者的CDK4/6抑制剂。

就在近日，该适应症迎来了一些新调整，为更多早期乳腺癌患者带来了降低复发风险的希望。

2023年早期扩展适应症获批

阿贝西利被获批联合内分泌治疗（他莫昔芬或芳香化酶抑制剂）用于激素受体（HR）阳性、人表皮生长因子受体2（HER2）阴性、淋巴结阳性、高复发风险的早期乳腺癌成人患者的辅助治疗。 

与2021年的适应症相比，新适应症删除了Ki-67≥20%的必要条件。这也正是源于去年年底的monarchE研究公布的4年随访数据^[5]，结果显示，无论患者Ki-67水平如何，接受阿贝西利治疗的患者均有获益。基于该研究结果，今年3月，FDA也删除了阿贝西利适应症中关于ki67的限定。

至于新适应症中提到的高复发风险人群，实际也正是monarchE研究纳入的高复发风险人群，主要包括以下两类。

• 临床病理特征≥4枚阳性淋巴结，

• 临床病理特征1-3枚阳性淋巴结且同时具有至少以下一项：肿瘤大小≥5cm、组织学3级或Ki-67≥20%。^[6]

获益持续增大，可降低中国人群43.7%的疾病复发风险

monarchE研究结果显示，阿贝西利组无侵袭性疾病生存较内分泌单药组显著改善，阿贝西利联合内分泌治疗组估计的 4 年IDFS率为85.8%，而单独内分泌治疗组为79.4%，可降低33.6%的浸润性疾病复发风险。

研究发现，阿贝西利联合内分泌治疗使得中国乳腺癌患者4年浸润性疾病复发风险降低了43.7%^[5]。这也意味着，复发风险是其他早期乳腺癌患者三倍的高危人群，可以通过服用阿贝西利，降低43.7%的复发风险。对于这类患者来说，这正是打破复发转移魔咒的关键一步。

值得注意的是，monarchE研究的4年随访数据提示，患者的绝对获益呈现出逐渐增大的趋势，换句话说，乳腺癌患者服用阿贝西利的获益会随着时间的延长而增大。至于总生存期数据，虽然尚未成熟，但阿贝西利联合内分泌治疗组的死亡人数少于内分泌单药组。期待未来阿贝西利更多数据的公布。

不良反应

阿贝西利联合内分泌治疗临床研究中常发生的不良反应包括腹泻、中性粒细胞减少症。其中，阿贝西利的中性粒细胞减少症发生率低于同类药物，腹泻则是阿贝西利临床研究中最常被报告的不良反应，但随着治疗周期的延长，腹泻的发生率和严重程度显著降低^[7]。

医保状况

现行医保目录的医保支付范围：适用于激素受体（HR）阳性、人表皮生长因子受体2（HER2）阴性的局部晚期或转移性乳腺癌：1.与芳香化酶抑制剂联合使用作为绝经后女性患者的初始内分泌治疗；2.与氟维司群联合用于既往曾接受内分泌治疗后出现疾病进展的患者。

值得关注的是，在8月底公布的2023国家医保目录初审药物名单中，阿贝西利申请调整医保支付范围，将阿贝西利的早期适应症纳入医保支付范围。

对于乳腺癌患者来说，这是一个值得兴奋的好消息，一旦早期适应症被纳入医保，更多早期乳腺癌患者能够买得起药，用得上药，活得更长更好。

瑞波西利

可降低25.2%的疾病复发风险，中危人群也可获益

NATALEE研究结果显示^[8]，瑞波西利组无侵袭性疾病生存较内分泌单药组显著改善，3年iDFS率分别为90.4% vs. 87.1%，可降低25.2%的疾病复发风险。

此外，NATALEE研究入组了部分复发风险是中危的早期乳腺癌患者，结果证实瑞波西利不仅在高危患者群体中显示了显著的疗效，在复发风险相对较低的患者中仍然有获益。这也意味着，或许能有更多的早期乳腺癌患者能够从中受益。

暂未获批早期适应症

目前，瑞波西利尚未在全球获批早期乳腺癌相关适应症。

不良反应

在瑞波西利的应用中，不良反应主要包括中性粒细胞减少、肝功能异常、QT间期延长等。其中≥3级QT间期延长的发生率为1.0%～3.1%。QT间期延长可能会引起头晕和晕厥，严重时可出现尖端扭转型室性心动过速，甚至可致心室颤动和猝死。

建议计划接受瑞波西利治疗的患者，在治疗开始前、第1个周期的第14天、后续每个周期的第1天及有临床指征时检查心电图和血清电解质（包括钾、钙、磷和镁）。

避免与已知可延长QT间期的药物如抗心律失常药物胺碘酮、普鲁卡因胺、奎尼丁或索他洛尔以及其他药物如克拉霉素、氟哌啶醇、美沙酮或昂丹司琼等联用，以尽量减少心律失常的风险。^[7]

医保状况

暂未被纳入医保。

但在2023国家医保目录初审药物名单中，瑞波西利在列，申请被纳入医保的适应症为用于激素受体（HR）阳性、人表皮生长因子受体2（HER2）阴性局部晚期或转移性乳腺癌，与芳香化酶抑制剂联合用药作为女性患者的初始内分泌治疗（即晚期一线乳腺癌）。

哌柏西利

PALLAS研究表明^[9]，在辅助内分泌治疗基础上联合哌柏西利强化治疗2年并不能降低Ⅱ-Ⅲ期HR(+)/HER2(-)早期乳腺癌患者复发、转移风险，随后PENELOPE-B研究[10]同样也公布了其阴性结果。

两次研究结果显示，哌柏西利在早期乳腺癌治疗领域仍需持续探索。

医保状况

现行医保目录的医保支付范围：适用于激素受体(HR)阳性、人表皮生长因子受体 2 (HER2)阴性的局部晚期或转移性乳腺癌，应与芳香化酶抑制剂联合使用作为绝经后女性患者的初始内分泌治疗。

达尔西利

目前，恒瑞医药正在开展一项SHR6390-III-303研究，计划在早期高危HR+/HER2-乳腺癌患者中评估达尔西利联合内分泌治疗辅助治疗的有效性和安全性。该研究结果暂未公布，期待它的答案。

医保状况

现行医保目录的医保支付范围：适用于既往接受内分泌治疗后出现疾病进展的激素受体(HR)阳性、人表皮生长因子受体2(HER2)阴性的复发或转移性乳腺癌患者。

在2023国家医保目录初审药物名单中，达尔西利申请将新适应症纳入医保支付范围。该适应症为达尔西利联合芳香化酶抑制剂用于激素受体阳性、人表皮生长因子受体-2 阴性、绝经后、经内分泌治疗复发或进展的局部晚期或转移性乳腺癌患者。

END

CDK4/6抑制剂的出现，让HR+晚期乳腺癌的治疗迈入靶向联合内分泌治疗新时代。阿贝西利早期适应症的获批则让这股“春风”吹入了早期乳腺癌治疗领域，而今，阿贝西利获批早期扩展适应症，让更多早期高危的乳腺癌患者有机会通过服药降低复发转移风险……新药物的获批上市不断推动着乳腺癌治疗的进步发展。

可治、可控、可防，一个乳腺癌治疗的新时代正在到来。

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温馨提醒：文章旨在传递疾病知识，不作为诊疗方案推荐及医疗依据。

责任编辑：觅健丸时

参考资料：

[1] Howlader, N. et al. US incidence of breast cancer subtypes defined by joint hormone receptor and HER2 status. J. Natl Cancer Inst. 106, dju055 (2014).

[2] Stephen R D Johnston et al. Lancet Oncol. 2023 Jan;24(1):77-90.

[3] Sheffield KM, et al. Future Oncol 2022; 18(21):2667-2682.

[4] ohnston SRD, Harbeck N, Hegg R, et al. Abemaciclib Combined With Endocrine Therapy for the Adjuvant Treatment of HR+, HER2-, Node-Positive, High-Risk, Early Breast Cancer (monarchE). J Clin Oncol. 2020 Sep 20:JCO2002514. doi: 10.1200/JCO.20.02514. Epub ahead of print. PMID: 32954927.

[5] Rastogi P. Presented at: SABCS 2020. Abstract GS1-01.

[6] Verzenio. Prescribing information. Lilly USA, LLC.

[7]葛睿, 王碧芸, 江泽飞, 等. 乳腺癌CDK4/6抑制剂相关性不良反应管理共识[J]. 中华肿瘤杂志, 2022, 44(12):1296-1304.

[8] Ribociclib and endocrine therapy as adjuvant treatment in patients with HR+/HER2− early breast cancer: Primary results from the phase III NATALEE trial. 2023 ASCO. LBA 500.

[9] Larissa A. Korde, MD; Mark R. Somerfield, PhD; Lisa A. Carey, MD et al. Neoadjuvant Chemotherapy, Endocrine Therapy, and Targeted Therapy for Breast Cancer: ASCO Guideline, JCO 2020.

[10] Erica L Mayer, MD; Amylou C Dueck, PhD; Prof Miguel Martin, MD et al. Palbociclib with adjuvant endocrine therapy in early breast cancer (PALLAS): interim analysis of a multicentre, open-label, randomised, phase 3 study, Lancet Oncol 2021.