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《La Radiologia Medica》杂志 2023 年8月30日中国沈阳The First Affiliated Hospital of China Medical University的Yongping Hao , Ting Tang , Jing Ren , Guang Li撰写的《立体定向放射外科治疗脑转移瘤的预后分析:单中心回顾性研究。Prognostic analysis of stereotactic radiosurgery for brain metastases: a single-center retrospective study》（doi: 10.1007/s11547-023-01698-3.）。
目的: 脑转移瘤(Brain metastasis, BM)是多种肿瘤发展过程中的常见事件，也是导致患者死亡的主要原因之一。立体定向放射外科(SRS)是治疗脑转移瘤的有效方法。尚不清楚各种临床因素对SRS治疗后局部控制(LC)和总体生存(OS)的预后影响。本研究旨在回顾性分析SRS治疗患者的颅内无进展生存期(iPFS)和OS，探讨各种临床特征与患者预后的关系。 脑转移瘤(Brain metastasis, BM)是一种常见的颅内恶性肿瘤。约20%的癌症患者会发生脑转移，脑转移是癌症患者死亡的主要原因之一。肺癌引起的脑转移约占全部脑转移的45%，且脑转移患者的5年生存率较低。近年来，随着影像技术的发展和肿瘤综合治疗的进展，单发脑转移瘤的患者比例有所下降，而诊断为3个及以上脑转移瘤的患者比例有所增加。因此，明确BM患者的有效治疗方法至关重要。 由于血脑屏障的存在，传统化疗治疗脑转移瘤的疗效较差。手术和放疗是脑转移瘤的主要治疗方法。放射治疗包括全脑放疗(WBRT)和立体定向放射外科(SRS)。自1989年Lindquist等人首次报道患者成功地接受立体定向放疗以来，许多研究评估了SRS治疗BM的疗效。对于BM数目有限的患者，SRS可以达到可接受的局部控制(LC) (数目 ≦ 4)。对于BM较多的患者，通常选择WBRT，以降低复发率。然而，近年来的一些研究提出了不同的观点。一方面，BM的预后分析发现，BM患者的LC率和总生存率(OS)与脑转移瘤的CITV、组织学类型和放射剂量有关，但预后与BM数量的关系不显著。接受SRS治疗后，2-4 个BM组与5-10个 BM组的OS无显著差异。另一方面，SRS可以减少非肿瘤区域的辐射剂量，减少神经认知副作用。研究发现，SRS的副作用与治疗BM的数目无关。一项针对SRS副作用的回顾性研究发现，1-4个组和≧5个组SRS引起的相关并发症无显著差异。在SRS中加入WBRT可以提高局部控制率降低颅内复发率，但不能延长患者的OS。因此，近年来，在临床实践中的越来越多应用SRS。 探讨影响BM患者预后的因素，对明确治疗方案具有重要意义。1997年，Gas- par提出递归划分分析(recursive partitioning analysis, RPA)，通过对患者年龄、KPS、原发病灶控制情况和颅外转移进行评分。另一个预后指标GPA也被开发出来，2017年通过纳入基因改变状态更新为Lung-molGPA。GPA和RPA已被证明是脑转移瘤患者的预后因素。近年来，许多研究表明脑转移瘤的CITV与脑转移瘤患者的LC和OS密切相关。Routman等发现CITV ≧10 cm 3、KPS、组织学类型是危险因素。2013年，Baschnagel等回顾性分析了1-14个BM患者接受SRS的临床资料，发现BM的CITV≧2cm 3，而不是BM的数目，能更好地预测SRS治疗后局部复发和OS[22]。此外，还提出了4 cm 3、0.63cm 3、0.31 cm 3作为BM的CITV截断值。一般来说，脑卒中的CITV似乎是一个关键因素。但在不同的研究中，对CITV的预后作用和临界值的选择尚无一致意见。此外，一些研究报道了脑转移患者瘤周水肿的预后作用。 炎症状态与许多肿瘤的发生和发展密切相关。炎症反应与外周血循环中细胞的变化有关，尤其是中性粒细胞和淋巴细胞的变化。外周血中性粒细胞-淋巴细胞比率(NLR)和血小板-淋巴细胞比率(PLR)作为机体炎症的生物标志物，已被认为与多种实体瘤治疗后预后不良有关。一项对转移性NSCLC患者的研究表明，NLR和PLR升高是纳武单抗治疗后患者生存的危险因素。NLR的增加与BM患者手术后生存期缩短和射波刀治疗后局部失败密切相关。PLR也是乳腺癌、前列腺癌、卵巢癌患者的预后因素。此外，WLR和MLR也是被广泛关注的机体炎症指标。然而，很少有研究关注这些炎症标志物对脑转移瘤患者SRS治疗后iPFS和生存结局的影响。 本研究的目的是评估我中心接受SRS治疗的BM患者的iPFS和OS，并探讨与颅内LC和OS相关的患者特征、治疗信息、血液参数等临床因素对预后的影响，以帮助明确未来BM患者的治疗方案。 材料与方法: 收集2018 - 2021年在我中心诊断为BM并接受SRS治疗的患者的临床资料。在R软件中对iPFS和OS进行单因素和多因素Cox回归分析和KM分析，探讨临床特征对预后的影响。 所有患者均以仰卧位固定，从颅骨上方2厘米至C7-T1椎体水平行1毫米增强CT扫描。通过CT及1mm层厚的钆对比T1和T2加权磁共振成像(MRI)确定肿瘤总体积(GTV)。SRS的剂量根据脑转移瘤的CITV、脑转移瘤的数目和脑转移瘤的部位来确定。患者接受SRS治疗，中位BED10为57.6 Gy。 通过查阅患者病历及我院HIS系统影像资料，了解SRS术后颅内病变的控制情况及患者的生存状况。主要终点是颅内疾病进展，次要终点是死亡。
结果: 共有183例在本中心接受SRS治疗的患者入组。所有患者的中位iPFS为8.87个月(95% CI 6.9-10.6)，中位OS为16.5个月(95% CI 12.9-20.7)。BM数目≧ 5 (HR 1.965 [95% CI 1.381-2.796]， p <0.001，经FDR校正的p <0.001)被发现是较短iPFS和OS的强预测因子。亚组分析显示，患者累积颅内肿瘤体积(CITV) ≧ 2.14 cm3，数目≧ 5例患者iPFS最短(P <0.001)和OS (P = 0.007)。对于多于5个脑转移灶的患者，SRS联合全脑放疗(WBRT)与单独SRS组的相比，可获得更好的局部控制(P = 0.0357)。单因素Cox分析显示外周血炎症指标与BM患者预后相关，多因素Cox分析无相关。
讨论： 我们的单中心回顾性研究阐明了SRS治疗后的生存结局，中位iPFS为8.87个月，中位OS为16.5个月，与以往的回顾性研究结果相似。在以往的研究中，患者的年龄和组织学类型与BM患者治疗后的生存有关。与肺癌相比，乳腺癌脑转移患者生存率更高。然而，在我们的研究中，组织学类型与BM患者的预后无关。这可能是因为，在我们的研究队列中，绝大多数BM患者的原发肿瘤是肺癌(76.0%)，其他组织学类型相对较少。这种样本量的差异可能导致Cox分析结果的误差。 Yamamoto等人将患者分为两组:对>75岁及65-75岁肺癌脑转移患者进行回顾性分析。预后分析结果显示，在NSCLC患者中，SRS治疗后的平均生存时间为;>75岁组明显短于65 -75岁组。然而，在SCLC患者中，两组间无显著差异。在另一项对乳腺癌BM患者的回顾性分析中，患者被分为两组:年龄大于65岁和年龄小于65岁。结果显示，两组间OS无明显差异。提示患者年龄对预后的影响与肿瘤的病理类型密切相关。在我们的研究中，没有进行详细的病理亚组分析，这也是我们研究的局限性之一。我们对患者的临床特征进行了预后分析。CITV的预后作用和BM的数目一直是研究的热点。Yamamoto等人的回顾性研究发现，1 - 4 个BM组SRS治疗后的中位生存时间明显长于≧5个 BM组的。另一项研究表明BM的数目是发生OS的危险因素。然而，近年来新出现的数据表明，CITV而不是BM数可能是生存预后的重要预测因子=，其截止值从0.31到10 cm 3不等。根据我们的结果，在考虑其他临床变量和治疗方法的多变量分析中，只有BM的数量与iPFS和OS显著相关。我们通过R软件发现BM CITV的最佳截断值为2.14 cm 3。根据CITV和BM数量将患者分为4个亚组，KM分析显示CITV大、BM多的亚组预后最差，无论是iPFS还是OS。这也提示CITV和BM数量的增加是影响患者生存的不利因素。在今后的临床实践中，需要综合考虑BM的体积和数量，选择合适的治疗方法。 脑转移瘤周水肿可引起头痛等临床症状，影响患者的生活质量。近年来，一些研究探讨了瘤水肿是否影响脑转移瘤患者的生存。Schoenegger和Pope发现，胶质母细胞瘤患者的初始脑MRI显示肿瘤周围水肿，预示预后不良。一些研究者认为1厘米是肿瘤边缘最大延伸的临界值。与轻度水肿患者(<1 cm)，严重水肿胶质母细胞瘤患者的总生存期明显缩短。在单发脑转移患者中，水肿<1cm与预后不良、肿瘤侵袭性和HIF1α表达有关。对于合并BM的非小细胞肺癌患者，瘤周水肿<1 cm与预后较好、复发风险较低相关。肿瘤周围水肿也是卵巢癌BM患者局部失效的独立预后因素。然而，Kerschbaumer等的研究结果表明，瘤周水肿状态不影响BM治疗后OS。一项针对后颅窝转移性肿瘤的研究也发现，水肿/肿瘤体积比是一个独立的影响预后的因素，而不是水肿。基于这些结果，我们回顾性收集了BM患者在SRS治疗前的瘤周水肿情况。我们的研究结果显示，瘤周水肿的存在与BM患者的iPFS和OS之间没有明显的相关性。提示瘤周水肿对预后的影响可能受原发肿瘤病理及水肿/脑转移瘤体积比的影响。瘤周水肿的直径分级可能与BM患者的预后有关，而与有无水肿无关。是否将WBRT加入SRS是近年来的研究热点。Aoyama等发现对于BM≦4个的患者，WBRT联合SRS不能延长OS，但可以减少局部复发率。 为了探讨WBRT的作用，我们根据治疗情况将患者分为WBRT + SRS组和SRS组。全队列KM分析结果显示，两组患者的生存率无显著差异。根据脑转移瘤的数目进行亚组分析后，我们发现WBRT + SRS治疗≧ 5脑转移瘤患者可延长iPFS，改善颅内LC，但不能改善OS。在BM数目<5个的子群中、没有观察到这种影响。CITV< 2.14 cm 3的生存率也无显著差异；和CITV ≧2.14 cm3亚群。我们的研究结果证实，对于脑转移瘤有限的患者，SRS足以实现LC，脑转移瘤较多的患者可以从额外的WBRT中受益。脑转移瘤的CITV不是影响脑转移瘤放疗选择的临床因素。这与2022年ASCO-SNO-ASTRO指南的观点一致。 全身性炎症的状态与肿瘤的发生、发展和治疗密切相关。据报道，系统性炎症也与免疫治疗的抗癌机制和效果密切相关。免疫检查点抑制剂联合SRS可降低BM患者的局部失效率。NLR和PLR作为常见的炎症标志物，已被证明与多种实体瘤治疗(包括放疗、化疗)后的预后密切相关。2018年一项针对晚期癌症患者的荟萃分析显示，治疗前外周血PLR水平较高的患者OS和PFS更差。中性粒细胞在肿瘤微环境中的作用一直是研究的热点。研究表明，中性粒细胞可在CXCR2通路的调控下被募集到肿瘤中，并通过激活STAT3促进肿瘤血管生成和肿瘤生长。中性粒细胞被募集后，可以诱导癌细胞迁移，抑制T细胞和自然杀伤细胞(NK)对转移进展的反应，从而促进肿瘤转移。除了中性粒细胞外，肿瘤微环境中的血小板也与炎症反应密切相关。血小板可释放血管内皮生长因子(VEGF)和转化生长因子-β (TGF-β)等细胞因子，促进血管生成，从而促进肿瘤生长和侵袭。在这项回顾性研究中，我们纳入了更多的临床因素进行多变量Cox分析，以更准确地探讨炎症标志物在预后中的作用。除了NLR和PLR外，我们还分析了治疗前外周血WLR和MLR与脑转移瘤患者接受SRS治疗后预后的关系。结果显示，单因素cox分析显示，治疗前WLR、NLR、PLR和MLR升高均与局部复发和较短生存期相关，而多因素cox分析显示无相关。这提示外周血炎症标志物与其他临床因素(如BM数量)可能存在潜在的相关性，从而影响单变量Cox分析的结果。我们的结果为临床实践提供了参考。未来还需要更多的研究来探讨外周血细胞计数的预后价值以及炎症状态对癌症控制和治疗的分子机制。 本研究还存在一些局限性。首先，回顾性研究可能有潜在的选择偏差。其次，纳入的患者多为肺癌BM，这可能会影响Cox分析病理分型对预后作用的结果。我们的研究结果表明，肿瘤周围水肿的存在并不影响患者的生存。然而，我们没有进一步根据水肿程度对患者进行分级，这需要未来的研究。更重要的是，我们的研究没有关注SRS治疗的副作用，包括神经认知毒性。 结论: 脑转移瘤数目是脑脊髓炎患者独立的预后因素。CITV大、BM多的亚组预后最差。对于大于5 个BM的患者，SRS联合WBRT可以改善局部控制，但不能延长OS。 总的来说，这项回顾性研究表明SRS是一种可行的治疗多发性脑转移瘤的方法。与颅内局部控制和患者生存密切相关的临床因素可以帮助临床医生评估不同患者的预后，并根据其临床特点制定个性化的治疗方案。未来还需要进一步详细的亚组分析来揭示炎症状态与临床预后的关系，为BM患者的综合治疗提供指导。 |
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