|
斑秃（alopecia areata，AA），俗称鬼剃头，是一种自身免疫性疾病。AA是仅次于雄激素源性脱发的非瘢痕形成性脱发。全球患病率1‰、发病率2%。多数患者＜30岁，仅20%≥20%。 正常毛囊遵循特定生长周期。生长期，毛发依部位而异，最高可达8年。退行期持续2-3周，毛发停止生长、黑素生成停止。休止期，毛发脱落。正常情况下，休止期毛发约占10%-15%。 AA中，炎症浸润攻击生长期黑素生成性毛囊，导致脱发数量增加。文献中所述“一夜白头”（overnight greying）即指黑头发消失，白头发豁免。  75%AA皮损呈单灶性或多灶性累及头皮。更特异性的脱发模式包括匐行性脱发（ophiasis，枕颞部带状脱发）、Sisaipho脱发（与匐行性脱发相反，呈类似于雄激素源性脱发的中央型脱发）、网状脱发（活动期、稳定期、恢复期脱发斑并存）、全秃（alopeciatotalis，AT，毛发脱失累及眉毛、睫毛）、普秃（alopecia universalis, AU，毛发脱失累及全身）。罕见情况下可见，痣周脱发（perinevoidalopecia），即指围绕色素痣的毛发脱失；女性头皮急性弥漫性全秃（acute diffuse and total alopecia of the female scalp, ADATAF）。
AA无致命性，但常伴心理负担。毛发对于人身份认同至关重要，尤其是女性。所以脱发可严重影响患者自尊与形象。 1病情分级AA分级困难。 2004年Olsen等开发了1项工具以描述受累区，其将头皮分为4个区，即左侧区（18%）、右侧区（18%）、后侧区（24%）、顶区（40%），各区分值相加即得SALT评分（斑秃严重度工具）；S0（0%）、S1（＜25%）、S2（25-49%）、S3（50-74%）、S4（75-99%）、S5（100%）。 2016年开发的斑秃进展指数（alopecia areata progression index, AAPI）将拉发实验、皮肤镜表现纳入考虑。 上述2种评分系统均未纳入头皮外脱发。  2019年Lee等发表了1种新型分级系统，将头皮区及头皮外区单独评分，使得随访及分级更特异。 临床实践中，判定受累区百分比对于局限性斑片状AA作用有限，因为AA常可自发缓解或经局部治疗后缓解。对于更泛发的病例，随访以发现是否伴进行性脱发或出现身体其他部位受累很重要，若出现则对预后具有消极影响。  有观点认为AA分级应将甲病变、家族史及其他自身免疫性疾病纳入考虑。 虽然收集所有可能的背景信息对于治疗选择并无任何帮助，但其可辅助更好的理解病情的严重程度，使其对于疾病结局有更加实际的预期。 2相关疾病AA常见与红斑狼疮、白癜风、自身免疫性溶血性贫血、过敏性鼻炎、哮喘、特应性皮炎及甲状腺疾病相关。 1项2009年的Meta分析，纳入17篇文献中的2850例AA与4667例对照，发现AA中甲状腺疾病的患病率显著高于对照组（OR=3.66）。
（甲凹坑） AA与甲病、眼病相关。 临床查体时，甲病常被忽略，使得已有患病率报道各异，约7%-66%。最常见甲病包括糙甲症（trachyonychia）、甲凹坑。白甲、甲剥离、脱甲亦可见。儿童更常见。多见于重症AA，如AT、AU。 眼病包括局灶性视网膜色素减退、晶状体浑浊、白内障、Horner’s综合征、虹膜异色症、瞳孔缩小、眼睑下垂等。
（感叹号样发） 3诊断面对脱发患者时，除AA外，还需考虑休止期脱发、拔毛癖、牵引性脱发、头癣、梅毒、颞部三角形脱发、瘢痕性脱发（毛发扁平苔藓、额部纤维性脱发）等。 斑秃面积评估工具（alopecia areata assessment tool, ALTO）共包括8个问题，可辅助自AA样表现患者中筛出AA患者，该工具敏感度89.9%、特异度97.8%。 AA多属临床诊断，依据界清脱发斑不伴瘙痒、红斑、脱屑、瘢痕形成即可直接诊断。但若出现瘙痒、红斑、脱屑、瘢痕形成，则需排除头癣、瘢痕型AA。
（毳毛、黄点征、黑点征） 皮肤镜可见脱发斑边缘可见感叹号样发、毳毛、黄点征、黑点征（营养不良及损伤的休止期毛发），亦可见猪尾样发、渐细发、管状发。依据AA活动度而异。虽然以上表现常可见于AA，但其对于AA均无诊断特征性，但以上特征出现越多，诊断可靠性越高。 若临床表现缺乏特征性，可考虑在受累区边缘行环钻活检（深达皮下组织）。
（糙甲症） 急性期皮损免疫组化可见毛球周边以淋巴细胞（CD4/CD8比例高）、朗格汉斯细胞为主炎症浸润，即所谓“蜂群征”（a swarm of bees）。若浸润缺乏，其他可能征象亦提示AA，如嗜酸性粒细胞、浆细胞、肥大细胞。生长期/休止期比例降低；炎症标志物（IL-2、IL-2RA、JAK3、IL-15）、Th1信号通路细胞因子（IL-12/IL23-p40）、趋化因子（CXCL9、CXCL10）、IFN-γ、Th2信号通路细胞因子（IL-13、IL-32、CCL-17、CCL-18）均可见上调；KRT35、KRT75、KRT86均下调。亦有报道示AA皮损区毛囊可见pSTAT3/STAT1、IL-9、IL-23及PDE4表达上调，但非受累区不可见。
（匐行性脱发） 准确的既往史、家族史；详细的查体，包括受累区及甲等；甲状腺功能检查（抗TPP、TSH、T4）均可辅助AA诊断，虽然以上检查均不影响AA治疗，但可辅助在早期发现潜在问题。同时可检查炎症标志物、铁蛋白、锌、维生素D。既往文献提示，维生素D缺乏是多种自身免疫性疾病（包括AA）的触发因素。25羟维生素D血清水平充足可改善AA严重度，故应测该指标。
（网状AA） 4预后毛发再生不良预测因素包括病程＞1年、青春期前发病、阳性家族史、匐行性脱发、伴甲病、伴其他自身免疫性疾病及Down综合征。 预后及治疗反应不可预测。 AT及AU是AA不良预后因素。2019年一项综述，纳入6项研究的375例AT与AU患者，完全恢复率为8.5%（32/375）。另一研究示AT/AU完全恢复率＜10%。
（Sisaipho脱发） 5AA免疫病理机制免疫豁免系统及中枢/外周免疫耐受缺陷在自身免疫性疾病发生中作用关键。树突状细胞属于固有及获得性免疫系统的重要构成部分，是多发性硬化症等多种自身免疫性疾病与肿瘤的已知作用靶点。 5.1免疫豁免系统在眼前房、生殖腺、母婴胎盘单位、中枢神经系统等身体部位存在免疫豁免系统。有证据提示生长期毛囊上皮近端亦属相对免疫豁免区。免疫豁免区无淋巴引流系统、MHCs表达下调、朗格汉斯细胞等抗原提成细胞较少、NK细胞抑制。MHC-I表达被TGF-β、α-MSH、吲哚胺、生长抑素、IGF-1、CGR等抑制。
（全秃） Paus等首次提出免疫豁免机制崩溃为AA病因。免疫豁免机制可保护毛囊干细胞，辅助毛囊再生。免疫豁免机制崩溃的特征为MHC-I及MHC-II表达上调，MHC-I表达更多可有助于CD8+T细胞针对毛囊的自身免疫攻击。 越来越多的证据支持IFN-γ在触发毛囊豁免机制崩溃及后续毛囊干细胞的免疫介导性损伤中的重要作用。狗背部皮肤中，IFN-γ可上调生长期毛球中MHC-I表达。人头皮给予微量IFN-γ即可触发MHC-I异常表达。更高剂量IFN-γ可在体外诱发退行期出现。需注意，IFN-γ不仅影响毛囊免疫豁免，亦影响毛囊干细胞。
（弥漫性AA） 5.2中枢/外周免疫耐受免疫耐受机制的存在可避免自身免疫反应的发生。 中枢免疫耐受包括在胸腺髓质诱导自身反应性T细胞凋亡（阴性选择）、Treg细胞成熟等。自身免疫性调节基因（autoimmune regulator gene，AIRE）是一种转录因子，在胸腺髓质上皮细胞（mTEC）高表达并参与阴性选择，在胸腺及胸腺外B淋巴细胞低表达。相比于正常人群中AA发病率仅1-2%，在自身免疫性多内分泌病-念珠菌病-外胚层发育不良综合征（APECED，一种AIRE隐性突变所致）中发生率升至30%。 若对自身抗原亲合度有限，自身反应性T细胞可自中枢免疫耐受逃逸，此时外周免疫耐受则可通过免疫无能、免疫删除、免疫耐受等预防自身免疫反应发生。
（AA伴白癜风） 5.3树突状细胞（DCs）树突状细胞属于抗原提呈细胞，主要起源于CD34+造血干细胞，仅少部分来自CD14+单核细胞。DCs可分为髓样DCs与浆细胞样DCs。 浆细胞样DCs在正常皮肤不可见。但AA与1型IFN（IFN-α，IFN-β，IFN-ε，IFN-κ，IFN-ω；主要由浆细胞样DCs分泌）。有研究发现毛囊球部周边存在浆细胞样DCs，但其作用尚需进一步研究。 1项RT-PCR研究发现，AA皮损区可见Th1、Th2、IL23、IL9细胞因子活化，Th17、Th22细胞因子不参与。
（AA伴雄激素源性脱发） 5.4触发因素焦虑：可通过HPA轴影响免疫系统，疾病进而可诱发焦虑，构建“恶性循环”。 情感创伤：为AA危险因素。 AA与家庭功能不良或创伤性家庭事件间无关联。 AA患者中更常见负性情绪，如愤怒、恐惧、焦虑、自尊心低等。 疫苗（水痘带状疱疹、HBV、日本脑炎、流感、4价HPV疫苗）亦为AA可能触发因素。
（AA伴拔毛癖） 6治疗开始治疗前需告知患者，目前治疗主要旨在抑制毛发丢失、促进再生，而无法治疗潜在病；治疗也无法保证毛发再生；病程不可预测，复发常见。 约34%-50%可于AA发生后1年内自发缓解。病程越长，病情越呈渐进性，约20%可进展至AT。 6.1局部治疗6.1.1激素强效激素（3级、4级）外用治疗需持续至少3个月。 外用激素对于AT及AU作用有限，顽固性病例可考虑封包治疗。治疗复发率约37%-63%。不良反应包括毛囊炎、萎缩、萎缩纹、毛细血管扩张、痤疮样皮疹。 皮损内注射激素优选用于活动期AA（拉发实验阳性、可见感叹号样发）。若皮损累及＞50%头皮、极度进行性、病程＞2年，该方法结局更差。最常见不良反应包括局部萎缩。 若以上2种方法治疗6月无改善，需停用。
（白发不受累） 6.1.2接触性免疫治疗对于＞50%头皮受累而非AT者，优选接触性免疫治疗。 二苯环丙烯酮（DPCP）最常用，溶于丙酮后作为致敏剂。角鲨烯酸二丁酯（SADBE）、二硝基氯苯（DNCB）亦有应用报道，但因其不稳定性、价格贵、致畸性、致癌性已不再应用。 孕妇、伴特应性湿疹病史者不推荐。 需注意，并非所有患者均有效，有效率约9%-87%。治疗6个月无明显疗效者即为无应答。 主要不良反应包括颈枕部淋巴肿大、播散性/泛发性湿疹、色素沉着/减退。 6.1.3米诺地尔需与其他系统或局部治疗相联合，单用疗效不确切，故有观点将其视作AA二线用药。 应告知患者起效需至少坚持治疗3-4个月。 6.1.4物理治疗308准分子激光优于NB-UVB。 PUVA亦有成功应用报道，但复发风险高。
（匐行性脱发） 6.2系统治疗6.2.1激素口服激素治疗迅速进展性、泛发性AA有效，但停药后可复发，长期应用需考虑其副作用。脉冲式该药可降低不良反应风险。 6.2.2改善病情抗风湿药（DMARDs）甲氨蝶呤（MTX）：有AT、AU应用报道； 柳氮磺吡啶：有成功治疗报道；
（普秃） 6.2.3环孢素可考虑用于重症AT、AU、多灶性AA。 6.2.4PDE4抑制剂阿普斯特有成功治疗报道。 6.2.5其他JAK抑制剂（托法替布）、富血小板血浆等亦有应用报道。 参考文献[1] Sterkens, A, J Lambert, and A Bervoets, Alopecia areata: a review on diagnosis, immunological etiopathogenesis and treatment options[J]. Clin Exp Med, 2021. 21(2): 215-230.DOI: 10.1007/s10238-020-00673-w. [2] Borriello, G, A Ianniello, and AT Toosy, Alopecia Universalis Occurring after Alemtuzumab Treatment for Multiple Sclerosis. A Two-Year Follow-Up of Two Patients[J]. Int J Environ Res Public Health, 2021. 18(14).DOI: 10.3390/ijerph18147338. [3] Abercrombie, M, J Aleshaki, and D Fivenson, Ophiasis treated with dupilumab[J]. JAAD Case Rep, 2021. 16: 1-4.DOI: 10.1016/j.jdcr.2021.07.029. [4] Finner, AM, Alopecia areata: Clinical presentation, diagnosis, and unusual cases[J]. Dermatol Ther, 2011. 24(3): 348-54.DOI: 10.1111/j.1529-8019.2011.01413.x. |
|
|
