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在#重氮化这个系列的最近几期推文中，我们介绍了几种无需铜盐的Sandmeyer条件。 经典的Sandmeyer反应往往需要化学计量的铜盐来实现充分的转化。但实际上，有一些方法只需要催化量的铜盐即可实现高效的转化。
今天推荐的这篇文章，只需在重氮化过程中使用对甲基苯磺酸p-TsOH，做成对甲基苯磺酸重氮盐，即可在催化量铜盐的作用下将芳胺高效转化为相应的芳基卤代物。
该方法操作简单、高效，多数反应在1小时内完成，而且在工业上也适用，不需要特殊的无水条件，在大多数情况下具有良好到优秀的收率。 
三种反应条件对比 文章对3种不同的反应条件进行了研究，主要涉及不同的重氮化试剂和溴源。具体结果如下图所示：
Method 1（NaNO2, p-TsOH, Cu salt, AcOH, NaBr in CH3CN）是以NaNO2作为重氮化试剂，只能提供适中的收率。 Method 2（t-BuONO, p-TsOH, Cu salt, NaBr in CH3CN）是以t-BuONO作为重氮化试剂，收率显著增加，甚至无需铜盐催化（entry 4）也能达到良好的收率。 但Method 2对苯环取代基的电子性质比较敏感，吸电子取代基反应更快，收率更高。 Method 3（t-BuONO, p-TsOH, Cu salt, TBAB in CH3CN）是在方法2的基础上将溴源换成四丁基溴化铵TBAB，该条件在更短的反应时间内实现良好收率，且对吸电子取代基和供电子取代基都适用。 此外，实验结果也表明，一价铜盐CuBr和二价铜盐CuBr2在反应中没有明显区别。 （更多关于CuBr和CuBr2的区别详见：重氮化[4] Sandmeyer反应究竟该用CuCl2还是CuCl?） 
底物拓展：合成溴代物 在Method 3条件下，不同取代基的芳氨都能以良好的收率转化为芳基溴。 
底物拓展：合成氯代物 在类似的条件下，同样可以实现氯代物的合成。
但是对于氯代物的合成，则需要更长的反应时间，收率也比溴代物偏低。这是由于Cl-负离子比Br-负离子更高的氧化还原电位导致电子转移的困难。（The high redox potential of Cl- reasonably explains its difficulty in electron transfer as compared with Br-, which is responsible for the compared low yield.） 
特殊底物的副反应 该文章还观察到一个非常特别的现象，对于苯胺和苯环上甲基取代的苯胺这两种底物，在反应条件下的主要产物不是卤代物，而是乙酰化的芳胺。 
此类副反应发生的可能机制如下所示： 
应用案例：Surugatoxin aglycone全合成 Surugatoxin是一类具有五环结构的海洋生物碱化合物。 
在中间体18的合成中，就涉及将芳胺转化为芳基溴。所采用的方法就是上述文献报道的方法，只是此处铜盐的用量为 0.1 eq。室温下反应15 min以68%的收率得到目标产物。
Reaction conditions: (c) t-BuONO (1.1 equiv), p-TsOH (1.1 equiv), CuBr2 (0.1 equiv), TBAB (4 equiv), MeCN, 23 °C, 0.25 h, 68%. 同一个课题组的文章，与上面文献类似，使用樟脑磺酸也可以在催化量铜盐的作用下完成Sandmeyer反应。
另外，在某些配体（如1,10-菲罗啉, TMEDA）的作用下，催化量的铜盐可以将芳胺转化为相应的芳卤。- Synthesis 2007(16): 2534-2538
二苯并-18-冠醚-6（14187-32-7）作为PTC，1,10-菲罗啉作为配体，室温条件下在ACN中反应，在一价铜和二价铜的共同催化下，重氮盐可以顺利转化为芳基溴，收率优异。- Russ J Org Chem 48, 1055–1058 (2012)
（看原文的同学请注意原文献后面的几个图表有明显的错误。） 实验操作 Catalytic amounts of copper bromide (1 mol %) were added to a solution of aniline (1.0 equiv) in acetonitrile (20 ml), p-TsOH(1.2 equiv), sodium nitrite or tert-butyl nitrite (1.2 equiv), and brominating agent (2.0 equiv). The reaction mixture was stirred at the indicated reaction temperatures and times (Table 1 and 2). The evolution of N2 was immediately observed. The solvent was removed by a rotary evaporator after completion of the reaction (confirmed by b-naphthol test and TLC). The solid was washed with water and extracted with CH2Cl2. The resulting solution was dried over anhydrous MgSO4 and the solvent was removed under reduced pressure. The pure product was then collected by column chromatography.Catalytic amounts of copper bromide (1 mol %) were added to a solution of aniline (2.5 mmol) in acetonitrile (30 ml), camphorsulfonic acid (3.0 mmol), sodium nitrite or tert-butyl nitrite (3.0 mmol), and tetrabutylammonium bromide (5.0 mmol). The reaction mixture was stirred at 60 C for 24 h (Tables 1 and 2). The evolution of N2 was immediately observed. The solvent was removed by a rotary evaporator after completion of the reaction (confirmed by b-naphthol test and TLC). The solid was washed with water and extracted with CH2Cl2. The resulting solution was dried over anhydrous MgSO4 and the solvent was removed under reduced pressure. The pure product was then collected by column chromatography.
参考文献：Tetrahedron 66 (2010) 7418-7422注：文中图片可能源于参考文献，如有侵权，请联系删除。
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