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MEG3 activates necroptosis in human neuron xenografts modeling Alzheimer’s disease 2023年9月14日，Science期刊发表了一篇题为“MEG3 activates necroptosis in human neuron xenografts modeling Alzheimer’s disease”的研究论文，这项研究发现MEG3的上调诱导了神经元的坏死性凋亡，从而导致神经元丧失，因此可能在阿尔茨海默病中发挥重要的调控作用。 此外，下调MEG3的表达或抑制坏死性凋亡途径可能是治疗阿尔茨海默病的一种策略，这为开发新的药物和治疗方法提供了线索。
长链非编码RNA（long non-coding RNA，lncRNA）是一类长度超过200个核苷酸的RNA分子，不具有蛋白质编码功能。然而，越来越多的研究表明，lncRNA在基因表达调控、细胞周期调控、信号转导等方面发挥着重要作用。 与传统的短链非编码RNA相比，lncRNA通常具有更复杂的结构和更多样的功能机制。它们可以通过多种方式参与基因表达的调控，如染色质修饰、转录调控、转座子活动等。此外，lncRNA还可以作为miRNA或蛋白质的“海绵”（sponge），与它们相互作用从而调节它们的稳定性和活性。 在多种疾病中，lncRNA的异常表达已被发现，并且与疾病的发生发展密切相关。尽管lncRNA的功能和调控机制还存在许多未知之处，但对其研究已经成为当前生命科学领域的热点之一。通过深入理解lncRNA的功能和作用机制，我们可以更好地认识到它们在生物学过程和疾病发展中的重要性，为疾病的诊断和治疗提供新的思路和靶点。
研究背景和问题： 阿尔茨海默病是一种常见的神经退行性疾病，其主要特征是神经元丢失和与之相关的病理改变，如β-淀粉样蛋白斑块和神经原纤维缠结。然而，阿尔茨海默病的发生机制还不完全清楚，也缺乏有效的治疗方法。此项研究旨在探究神经元在阿尔茨海默病中的丧失，并寻找潜在的治疗靶点，以期为阿尔茨海默病的防治提供新的思路。 实验设计和结果： 研究团队分别将人类和小鼠的神经元移植到阿尔茨海默病小鼠模型的大脑中，发现只有人类神经元表现出明显的阿尔茨海默病病理特征，包括神经原纤维缠结和神经元坏死性凋亡。
淀粉样斑块的沉积诱导神经元缠结 进一步的分析显示，MEG3（一种长链非编码RNA，lncRNA）在阿尔茨海默病病变的人类神经元中被强烈上调。通过药理或遗传学手段下调MEG3的表达，可以挽救异种移植的人类神经元中的神经元丧失。 结论和分析： 该研究发现了人类神经元对阿尔茨海默病的特殊易感性，并揭示了MEG3可能在阿尔茨海默病发生中的重要作用。实验结果表明，Aβ病理可以诱导人类神经元发生坏死性凋亡，而MEG3的上调是其关键因素。
MEG3诱导人类神经元坏死性凋亡
启示： 1. 阿尔茨海默病的发病机制复杂多样，研究人员需要深入探究不同因素对神经元丢失的影响，并寻找新的治疗靶点。 2. 阿尔茨海默病模型的建立非常重要，目前采用移植人类神经元的小鼠模型在研究中起到了关键作用。 3. MEG3被发现在阿尔茨海默病中具有重要调控作用，这为进一步研究该非编码RNA在疾病治疗中的应用提供了新思路。 4. 结果还提示了抑制坏死性凋亡途径可能是治疗阿尔茨海默病的一种策略，这为开发新的药物和治疗方法提供了线索。 小结： 总而言之，该研究通过人类神经元移植小鼠模型的实验设计，揭示了阿尔茨海默病中神经元丢失的机制以及MEG3的潜在作用。这一发现为阿尔茨海默病的治疗带来了新的方向和可能性，并为深入研究该疾病提供了科学依据。 这项重磅研究并不是Bart De Strooper团队关于AD研究的起点。早在2020年8月，他们团队就在Cell上面发表一篇关于AD的研究论文，题为Spatial Transcriptomics and In Situ Sequencing to Study Alzheimer’s Disease（空间转录组学和原位测序在阿尔茨海默病研究中的应用）。
该研究对AppNL-G-F和C57BL/6小鼠大脑进行冷冻切片，并使用免疫染色和空间转录组学处理，以获得转录谱和细胞信息。研究使用了三个相邻的冠状面切片，每个切片包含500多个具有转录谱的组织域（TDs）。共有10327个转录谱被分析。每个TD都被标注了空间、病理和细胞信息，并与Allen小鼠脑图谱中的14个解剖脑区进行匹配。最后，研究对每个TD进行了Aβ负荷、GFAP、NeuN和DAPI等标记。并将其收录于一个网站上，即https://www./ 原文链接：点击底部左下角“ |
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