 最近，美国威斯康星大学麦迪逊分校（University of Wisconsin−Madison）Tehshik P. Yoon课题组报道了一种手性布朗斯特酸催化、不对称光促[2+2]环加成反应，能实现二聚体或类二聚体（pseudodimeric）环丁烷化合物的对映选择性合成，并成功应用于五个truxinate类天然产物的全合成。相关研究成果发表在近期的《美国化学会志》上（J. Am. Chem. Soc. DOI: 10.1021/jacs.3c07132）。目前为止，已有超过100个truxinate类天然产物被发现。该类天然产物源自肉桂酸衍生物的[2+2]环化二聚，表现出多种生物活性（Figure 1A、1B）。基于不同的肉桂酸衍生物，可以得到相对构型和绝对构型不同的同源二聚物或类二聚物（pseudodimeric）。然而，此类二聚环丁烷类天然产物极具合成难度。迄今为止，合成二聚体环丁烷的最普遍策略是通过定向C-H官能团化对环丁烷骨架进行迭代修饰（Figure 1C）。通过优化每步反应条件，此方法能够完全控制环丁烷骨架上每个取代基的立体化学，但也存在合成路线长步骤繁琐的缺点。理论上来说，光促[2+2]环加成反应能够实现全取代环丙烷的一步合成。然而，三线态[2+2]环加成是通过分步机理发生反应，因此常常得到多种混合物，包括头对头和头对尾区域异构体（Figure 1D）。Lewis等人的早期研究显示，肉桂酸衍生物参与的三氟化硼促进的光促环化二聚反应，会以较差的选择性得到11个区域、对映、非对映选择性不同的产物（J. Am. Chem. Soc. 1988, 110, 1261−1267）。此外，对于两个化学结构不同的肉桂酸衍生物，其化学选择性异二聚化也极具挑战性，特别是当这两个底物具备相似的电性和光学性质。由于这些挑战，目前尚未有报道利用对映选择性光促[2+2]环加成反应，实现truxinate类天然产物的立体控制全合成。Tehshik P. Yoon课题组曾报道了手性布朗斯特酸催化的光促[2+2]环加成反应（Chem. Sci. 2020, 11, 856−861; Nat. Commun. 2021, 12, 5735·），用于对映选择性合成三取代环丁烷化合物。最近，该组进一步报道了一种手性布朗斯特酸催化的、不对称光促[2+2]环加成反应，能实现四取代环丁烷化合物的选择性二聚合成，并成功应用于五个天然产物的全合成（Figure 1E）。（Figure 1, 来源：J. Am. Chem. Soc.）反应性研究和全合成应用（Figures 2-4）：作者首先开展光促[2+2]环加成反应可行性研究。如Figure 2中表格所示，在手性酸1催化下，以Kessil Tuna Blue LED可见光源，底物3能够以99% e.e.和11:1 d.r.值转化成主要产物δ-4和次要产物β-4（entry 1）。换用催化剂2、不加酸催化剂、换用390 nm光源、换用其它底物，都得不到更好的实验结果（entries 2-6）。底物拓展研究显示，邻位和对位带多种取代基的苯环底物、噻吩底物、吡啶底物参与的反应，都能以可观的产率和选择性得到对应产物4-13。4甲基化后再经碱水水解，可转化成羧酸产物δ-truxinic酸16（異吐昔酸）。总之，研究显示，光促[2+2]环加成反应能用于合成δ-环丁烷化合物，为truxinate类天然产物的全合成奠定了基础。（Figure 2, 来源：J. Am. Chem. Soc.）作者接着开展应用性研究。如Figure 3所示，以光促[2+2]环加成反应为关键反应，作者完成了三个truxinate类天然产物的高效合成：isatiscycloneolignan A (20)、barbarumamide C (24)、nigramide R (30)。isatiscycloneolignan A (20)的全合成是以17为原料，经上TBS、上甲基咪唑、光促[2+2]环加成、甲基化、甲醇置换甲基咪唑、盐酸脱TBS四步反应得到。关键的光促[2+2]环加成反应，需要用456 nm光源和-78℃低温条件，才能维持高产率和高选择性。Barbarumamide C (24)的全合成是以20和21为原料，经aldol缩合、光促[2+2]环加成、甲基化、胺置换咪唑四步反应得到。Nigramide R (30)的全合成是以25为原料，经甲基咪唑化、光促[2+2]环加成、甲基化、哌啶置换甲基咪唑四步反应得到。关键的光促[2+2]环加成反应，可以通过条件筛选，实现碳碳双键的选择性环加成。（Figure 3, 来源：J. Am. Chem. Soc.）最后，作者研究通过光促[2+2]环加成反应实现类二聚体的合成。Reiser组曾报道两个不同肉桂酸衍生物间的光促[2+2]环加成反应，但得到的是异源二聚和同源二聚产物混合物且选择性较差（Chem. Commun. 2017, 53, 12072−12075）。作者认为二聚反应中发色团激活机制有助于解决这一选择性问题，即能表现出酸诱导、红移吸收的咪唑底物，能被选择性激发。如Figure 4所示，以咪唑底物作为选择性激活底物，将其甲苯溶液缓慢滴加入另一个底物和催化剂1的甲苯溶液中并光照反应，能以可观产率和选择性得到对应类二聚体β-环丁烷产物31-43。反应兼容多种咪唑底物，和另一个肉桂酸衍生物：Weinreb酰胺、酰胺、酮和酯。应用此异源二聚反应，作者成功实现类二聚体天然产物piperaborenine D (49)的3步对映选择性合成，比Baran组、Beeler组已报道工作更高效选择性更好。（Figure 4, 来源：J. Am. Chem. Soc.）总之，应用发色团激活策略，Tehshik P. Yoon课题组发展出一种手性布朗斯特酸催化的、高立体控制的光促[2+2]环加成反应，并以此为关键反应实现五个二聚体或类二聚体（pseudodimeric）环丁烷类天然产物的对映选择性全合成。该研究工作为环丁烷类化合物的不对称合成提供了一种高效新方法。
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