全球首个获批治疗2型糖尿病的PPAR全（泛）激动剂把握核心，改善抵抗目录CONTENT西格列他钠——临床价值篇Ramlo-Halsted B
A, Edelman SV. Prim Care. 1999;26:771-789.Nathan DM. NEJM. 2002;3
47:1342-1349.2型糖尿病是一个长期的慢性进展过程：胰岛素抵抗在非常早期就已经发生，并伴随整个过程胰岛功能从代偿到失代偿
的过程使糖尿病症状得以显现并持续恶化胰岛素抵抗贯穿2型糖尿病全程，推动病情进展以及并发症的发生PPAR家族有三个亚型，作用于不同代
谢器官综合调控代谢效应PPARα、δ、γ三亚型在人体主要代谢靶器官（肝脏、骨骼肌、脂肪）中的作用：改善胰岛素抵抗，调节糖脂、能量稳
态Chandra A, et al. A new insight into the treatment of Diabetes b
y means of pan PPAR agonists. Chem Biol Drug Des. 2022 Jan 6. doi
: 10.1111/cbdd.14020. Epub ahead of print. PMID: 34990085.PPAR是糖、
脂、能量代谢中枢调控因子，与胰岛素抵抗密切相关Dubois V, et al. J Clin Invest. 2017;127(4
):1202-1214贝特类药物暂无上市药物TZD类药物2型糖尿病代谢综合征内源性配体或激动剂药物PPARγ脂肪、肌肉、神经系统等
促进脂肪组织摄取游离脂肪酸促进脂肪细胞分化促进肝脏和外周组织对葡萄糖的摄取和利用促进脂肪（TG）存储PPARδ脂肪、肌肉、心脏、血
管内皮等促进脂肪酸氧化能量热量转换维持促进胆固醇转运抑制炎症因子PPARα肝脏、脂肪、肌肉、心脏、血管内皮等高甘油三脂血症促进脂肪
酸氧化促进载脂蛋白合成抑制炎症因子8过氧化物酶体增殖物激活受体（peroxisome proliferators-activate
d receptors，PPARs）属于核激素受体超家族成员，可被脂肪酸等配体活化，在与配体结合后调节相应靶基因表达。PPAR包括
3个亚型，PPARα、δ和γ，发挥的作用各有侧重。适度平衡激活人体内的PPAR三种亚型，全激动剂研发设计理念被提出Evans JL
,et al. Curr Diabetes Rev. 2005 Aug;1(3):299-307. 中国原研1类新药西格列他钠：全
球首个获批治疗2型糖尿病的PPAR全激动剂72019.72021.10完成大鼠致癌性试验与终生安全性评价递交上市申请1类新药包含化
合物专利在内的22项国内外专利国家十一五、十二五“重大新药创制”科技重大专项成果国家高技术研究发展计划（863计划）课题5项省市级
课题WHO将西格列他钠与传统噻唑烷二酮做了区分立足本土——中国科学家和临床专家历时20年的研发之旅2023.1西格列他钠是构象限制
型PPAR全激动剂，适度平衡激活三种亚型西格列他钠具有刚性结构，是构象限制型PPAR全激动剂，对3种亚型均有相对适度的激活活性，可
能带来更好的疗效/安全性平衡He BK, et al. PPAR Res. 2012; 2012:546548. Holli-Jo
i Sullivan, et al.PPAR Res . 2020 Apr 1;2020:5314187 刚性结构西格列他钠与P
PARα , PPARβ/δ 和PPARγ 结合姿态的二维和三维图西格列他钠适度激活PPAR 3种亚型PPARα PPARγPPA
Rβ/d西格列他钠手性中心咔唑第1天和第9天西格列他钠浓度—时间曲线HR Xu, et al. Clin Drug Investi
g. 2019 Jun;39(6):553-563. 西格列他钠片说明书 (2021.10.19)西格列他钠16 mg，QDTma
x=4~5hT?=9~12h体内代谢变异度低多次给药体内无药物积蓄进食前后西格列他钠浓度—时间曲线西格列他钠16 mg, QD饮食
对西格列他钠体内吸收无明显影响空腹、餐后口服均可不同年龄西格列他钠浓度—时间曲线西格列他钠48 mg, QD年龄对西格列他钠体内吸
收无明显影响无需根据年龄调整剂量代谢：西格列他钠对细胞色素P450酶无明显诱导或抑制作用，对其他药物代谢影响很小排泄：西格列他钠~
90%经粪便排出体外，以原型药为主，仅少量~4%经肾脏由尿液排出体外，肾脏负担轻西格列他钠人体药代动力学优良，适合成药目录CONT
ENT西格列他钠——临床价值篇 CMAP研究 安慰剂(n=202)次要疗效终点：其他血糖指标血脂和胰岛素敏感性指标等安全性西
格列他钠32mg/天(n=151)西格列他钠48mg/天(n=144)西格列他钠32mg/天(n=85)西格列他钠48mg/天(n
=77)主要疗效终点：第24周时HbA1c相对基线期的改变 CMAP：相对于安慰剂优效CMAS：相对于阳性药非劣效西格列他钠两项3
期临床试验：一项安慰剂对照研究；一项阳性药对照研究Ji L, et al. Diabetes 2019 Jun; 68 (Supp
lement 1): 17-OR. Jia W, et al. Diabetes 2019 Jun; 68 (Supplement
1)18-OR. Jia WP, et al. Science Bulletin.2021;2021:1581–1590. Ji
LN, et al. Science Bulletin.2021;2021:1571–1580. X. Lu, et al.
EASD annual meeting 2020 ePoster # 635安慰剂组患者从24周之后随机接受西格列他钠片32 m
g和48 mg治疗28周，至52周结束T2DM患者中约有50％伴有脂肪肝，体脂分布异常的患者也约占50％，在多种代谢异常情况聚集在
一起时，这类新型全PPAR受体激动剂，有可能通过干预不同的靶点更好地改善患者的代谢状况。西格列他钠不仅能降低血糖，还可能会使患者的
代谢紊乱得到一定程度的恢复，所以我很期待西格列他钠尽早应用于临床。两项3期临床试验结果在79thADA年会上进行了报告，获得国际关
注纪立农教授贾伟平教授针对PPAR受体药物的研发一直没有停止，这次我们报告的西格列他钠是中国深圳微芯生物原创研发的一个能够将PPA
Rγ、PPARα 和PPARδ 三个受体激活的全激动剂，并且在三个受体的激活上相对平衡。它的主要作用机制不但可以改善胰岛素抵抗，可
能还有其他的机制。在2型糖尿病上，西格列他钠有希望成一个包括血糖和血脂等综合控制治疗药物。Ji L, Song W, Fang H
, et al. Diabetes 2019 Jun; 68 (Supplement 1): 17-OR.Jia W, Ma J,
Miao H, et al. Diabetes 2019 Jun; 68 (Supplement 1): 18-OR.西格列他钠
显著且持续降低HbA1c1. Ji L, et al. Science Bulletin, 2021.66(15):1571-15
80. 2. 2019 ADA.17-OR: Efficacy and safety of chiglitazar, a no
vel PPARα/γ/d pan-agonist, in patients with type 2 diabetes: A ra
ndomized, double-blind, placebo-controlled phase 3 superiority tr
ial (CMAP). 3. Jia WP, et al.Science Bulletin, 2021.66(15):1581
-1590.CMAP研究：多中心（26个中心）、随机、双盲、安慰剂对照的3期临床试验，旨在比较西格列他钠与安慰剂在饮食和运动血糖控
制不佳的2型糖尿病患者中的疗效和安全性CMAS研究：多中心（33个中心）、随机、双盲、阳性药物对照的3期临床试验，旨在比较西格列他
钠与西格列汀在饮食和运动血糖控制不佳的2型糖尿病患者中的疗效和安全性CMAP研究：显著降低HbA1c，且持续稳定至52周1,2CM
AS研究：HbA1c改善与西格列汀相似3HbA1c自基线变化（%）-0.45-1.34-1.57-1.30-1.52-1.39
-1.47-1.40HbA1c自基线变化（%） P<0.0001 vs 安慰剂，24周后因安慰剂组随机为西格列他钠治疗，所以，5
2周无法与安慰剂比较西格列他钠全面显著降低FPG、PPG西格列他钠显著降低FPGCMAP研究CMAS研究P<0.001西格列他钠显
著降低2h-PPG治疗24周后FPG自基线变化（mmol/L）治疗24周后2h-PPG自基线变化（mmol/L）1.Ji L, e
t al. Science Bulletin, 2021.66(15):1571-1580.; 2. Jia W, et al.
Science Bulletin, 2021.66(15):1581-159015西格列他钠显著降低空腹胰岛素水平，节约内源性胰岛
素分泌-0.6-0.5-1.2-1.4-2.4-1.5P<0.05 vs placebo; P<0.01 vs pla
cebo-1.8-1.50.10.1-1.8-1.2-3.0-2.2P<0.01 vs Sitagliptin 1
00mg; P<0.001 vs Sitagliptin 100mg(n=248)(n=245)(n=246)(n=202)
(n=167)(n=166)空腹胰岛素（μIU/mL）空腹胰岛素（μIU/mL）III期临床试验--CMAP III期临床试验--
CMAS201. Ji L, et al. Science Bulletin, 2021.66(15):1571-1580. 2
. Jia W, et al. Science Bulletin, 2021.66(15):1581-1590西格列他钠显著改善胰
岛素抵抗，保护β细胞功能CMAP研究：多中心（26个中心）、随机、双盲、安慰剂对照的3期临床试验，旨在比较西格列他钠与安慰剂在饮食
和运动血糖控制不佳的2型糖尿病患者中的疗效和安全性CMAS研究：多中心（33个中心）、随机、双盲、阳性药物对照的3期临床试验，旨在
比较西格列他钠与西格列汀在饮食和运动血糖控制不佳的2型糖尿病患者中的疗效和安全性HOMA-IR ：西格列他钠改善胰岛素抵抗HOMA
-β ：西格列他钠改善胰岛β细胞功能治疗24周后HOMA-IR自基线变化CMAP研究1CMAS研究2P<0.001CMAP研究1C
MAS研究2治疗24周后HOMA-β自基线变化P<0.001P<0.01P<0.051.Ji L, et al. Science
Bulletin, 2021.66(15):1571-1580.; 2. Jia W, et al. Science Bullet
in, 2021.66(15):1581-1590西格列他钠在代谢综合征人群中降低HbA1c效果优于西格列汀 p <0
.05 versus Sitagliptin in the same subgroupHOMA-IR=3.0：WHO的胰岛素抵抗阈
值（最高25%人群阈值）;BMI=25：WHO关于体重超重（overweight）的标准；TG=1.7mmol/L (150mg/
dL)：ADA、CDS推荐的阈值；HDL-C偏低：男性1.0 mmol/L（40mg/dL）；女性1.3 mmol/L（50mg/
dL）基线HOMA-IR≥3.0基线BMI ≥25基线TG≥1.7mmol/L基线低HDL-Cn=304294168n=2
56245145n=225202127n=205219144糖化血红蛋白变化值（%）48mg西格列他钠在基线HOMA-IR≥3.0
、BMI≥25、TG升高和低HDL-C的亚组人群中降低糖化血红蛋白（HbA1c）水平的效果优于西格列汀 221. Ji L, et
al. Science Bulletin, 2021.66(15):1571-1580. 2. Jia W, et al. Sc
ience Bulletin, 2021.66(15):1581-1590. 3西格列他钠片说明书 (2021.10.19)CMA
S研究：HDL-c升幅CMAP研究：HDL –c升幅西格列他钠有效控糖同时能够增加患者HDL-C水平HDL-C较基线的变化值 (m
mol/L)CMAP，24周时HDL-C较基线的变化值 (mmol/L)CMAS，24周时 与安慰剂相比，P<0.05 与
西格列汀相比，P<0.05(n=202)(n=167)(n=166)(n=248)(n=245)(n=246)261. Ji
L, et al. Science Bulletin, 2021.66(15):1571-1580.2. Jia W, et al
. Science Bulletin, 2021.66(15):1581-1590#TG 较基线的变化值(mmol/L)TG基线
水平<2.25mmol/LTG基线水平≥2.25mmol/LCMAP&CMAS研究 Data on file相比安慰剂组具有统
计学差异（p<0.05）#相比西格列汀组具有统计学差异（p<0.05）高TG人群：西格列他钠48mg显著降低TG达26%西格列他钠
具有潜在的肝肾保护作用肝脏是糖脂代谢、炎症、纤维化等细胞反应的重要场所。激活PPAR的3种亚型可诱导肝脏细胞抗纤维化、抗炎以及产生
有益的代谢变化。肾小球滤过率肌酐尿白蛋白/肌酐比值治疗24周相比基线变化（%）32(n=202)(n=412)(n=412)(n=
248)(n=202)(n=412)(n=412)(n=248)1. Ji L, et al. Science Bulletin,
2021.66(15):1571-1580. 2. Jia W, et al. Science Bulletin, 2021.6
6(15):1581-1590. 3西格列他钠片说明书 (2021.10.19)安全性：不良事件主要为轻度，且发生率与安慰剂及对照
药相当治疗24周不良事件发生率西格列他钠不良事件中发生率较高的为上呼吸道感染和尿路感染，约10%-19%CMAP&CMAS研究 治
疗24周不良事件发生率CMAP研究1CMAS研究21. Ji L, et al. Science Bulletin, 2021.6
6(15):1571-1580.2. Jia W, et al. Science Bulletin, 2021.66(15):15
81-1590安全性：水肿、骨折和低血糖的发生率与安慰剂及对照药相当治疗24周不良事件发生率CMAP研究数据显示，治疗24周，西格
列他钠片32mg和48mg组的体重变化分别平均增加1.1kg和1.9kg，安慰剂组体重平均降低0.6kgCMAS研究数据显示，治疗
24周，西格列他钠片32mg和48mg组的体重变化分别平均增加0.8kg和1.14kg，西格列汀组体重平均降低0.1kg无心衰事件
发生CMAP&CMAS研究 1. Ji L, et al. Science Bulletin, 2021.66(15):1571-
1580. 2. Jia WP, et al. Science Bulletin, 2021.66(15):1581-1590.
治疗24周不良事件发生率CMAP研究1CMAS研究2西格列他钠体重增加程度和水肿发生有低于传统TZD的趋势备注：不同研究间的数
据，仅供参考西格列他钠中国3期，安慰剂对照，24周，CMAP研究 在日本人群进行的吡格列酮、罗格列酮与安慰剂平行对照的试
验。治疗时间为28周体重变化情况水肿发生情况1. Ji L, et al. Science Bulletin, 2021.66(1
5):1571-1580. ；2. Masatoshi K, etal. Curr Med Res Opin. 2012;28(6
):1007-16.治疗28周相比安慰剂体重增加（kg）治疗28周水肿发生率（%）治疗24周水肿发生率（%）治疗24周相比安慰剂体
重增加（kg）(n=167)(n=166)(n=167)(n=166)(n=159)(n=159)(n=159)(n=159)33
西格列他钠成功进入2022国家医保目录国家十一五、十二五“重大新药创制”科技重大专项国家高技术研究发展计划（863计划）课题国谈品
种西格列他钠简明处方信息26【用法用量】本品单药治疗的推荐剂量为32 mg（2片），每日一次，口服，服药时间不受进餐影响。对于需要
加强血糖控制且耐受32 mg每日一次的患者，本品剂量可增加至48 mg （3片），每日一次。 【禁忌】对西格列他钠中任何成份过敏者
禁用本品。1型糖尿病患者、糖尿病酮症酸中毒患者禁用本品。【注意事项】本品为过氧化物酶体增殖物激活受体（PPAR）α、δ、γ全激动剂
。结合本品已有临床试验结果和已知上市PPARα和PPARγ单激动剂药物情况，在使用本品时应注意以下事项。水肿：某些患者在服药过程中
，可能会出现水肿。如有发生，应咨询医生，减少服药剂量或停药。体重增加：某些患者在服药过程中，可能会出现体重增加情况。如果体重增加明
显，应控制饮食和加强运动，同时咨询医生，减少服药剂量或停药。充血性心力衰竭：在本品已开展和完成的临床试验中，尚未观察到心力衰竭事件。建议在使用本品过程中，仍应关注心力衰竭的症状和体征（包括呼吸困难和/或明显水肿）。如果出现上述症状和体征，应停止本品的使用，并咨询医生。骨折风险：本品两项III期临床试验的汇总数据显示，治疗24周后，西格列他钠片32 mg组 和48 mg组患者的骨折发生率分别为0.5%和0.7%，所有骨折不良事件经判断均与试验药物可能无关或肯定无关。肝功能影响：临床试验结果未提示本品升高血清谷丙转氨酶和谷草转氨酶，但建议在服用本品过程中在医生的指导下定期检测肝功能指标。排卵：绝经前排卵障碍的患者，可能会通过使用核受体PPAR激动剂改善其胰岛素敏感性，进而可能会恢复其排卵。如未采取有效的避孕措施，使用本品可能会导致怀孕。详细处方信息见产品说明书。【药品名称】通用名称：西格列他钠片商品名称：双洛平（Bilessglu）英文名称：Chiglitazar Sodium Tablets汉语拼音：Xigelieta’na Pian【性状】本品为黄色片，表面光滑。【适应症】本品单药适用于配合饮食控制和运动，改善成人2型糖尿病患者的血糖控制。【规格】 16mg，24片/盒 |
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