注射用奥马珠单抗（茁乐）中文说明书

板桥胡同37号 2023-09-20

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警示语

使用本品后罕见报道速发过敏反应，表现为支气管痉挛、低血压、晕厥、尊麻疹、喉或舌的血管性水肿。速发过敏反应最早发生于首次注射后，也有可能在开始规律治疗一年后发生。本品注射后需要在合适的时间内密切观察患者，并做好处理速发过敏反应的准备。告知患者速发过敏反应的常见症状和体征，提醒出现相关症状应立即就医。

【通用名称】注射用奥马珠单抗

【商品名称】茁乐®/Xolair®

【英文名称】Omalizumab for Injection

【汉语拼音】Zhusheyong Aomazhudankang

【成份】活性成份为奥马珠单抗。

奥马珠单抗为采用基因重组技术以中国仓鼠卵巢细胞生产的人免疫球蛋白E人源化单克隆抗体。

分子结构：奥马珠单抗由两条 450-或 451 个氨基酸残基组成的重链和两个 218 个氨基酸残基组成的轻链构成。两条重链都含有连接在蛋白骨架的 Asn301 低聚糖链。

分子量：约为 150,000 道尔顿。

冻干粉辅料：蔗糖，L-组氨酸，L-盐酸组氨酸一水合物和聚山梨酯20。

稀释液：灭菌注射用水。

复溶后，每瓶中奥马珠单抗浓度为 125 mg/mL（150 mg 溶于 1.2 mL 溶剂）。

【性状】冻干品为白色至类白色块状疏松体，复溶后为澄清至乳光液体。

【适应症】过敏性哮喘

注射用奥马珠单抗仅适用于治疗确诊为IgE（免疫球蛋白E）介导的哮喘患者。

本品适用于成人和青少年（12岁及以上）患者，用于经吸入型糖皮质激素和长效吸入型β2-肾上腺素受体激动剂治疗后，仍不能有效控制症状的中至重度持续性过敏性哮喘。本品能降低这些患者的哮喘加重率。

慢性自发性荨麻疹（CSU）

本品适用于采用H1抗组胺药治疗后仍有症状的成人和青少年（12岁及以上）慢性自发性荨麻疹患者。

【规格】150mg/瓶。

【用法用量】本品应由具有诊断和治疗中至重度持续性哮喘经验或慢性自发性荨麻疹经验的医生使用。

过敏性哮喘用量

根据基线IgE（IU/mL，治疗开始前测定）和体重（kg），确定本品合适的给药剂量和给药频率。开始给药前，应采用市售血清总IgE测定产品检测患者IgE水平，以确定给药剂量。

根据上述测定结果，每次给药剂量为75 - 600 mg，按照需要分1 - 4次注射。

IgE水平低于76 IU/ml的患者获益不明显。对于IgE水平低于76 IU/ml的成人和青少年，在开始治疗前，处方医生应确认体外测定（RAST）结果已明确其对常年性过敏原过敏。

表1为换算表，表2和表3为成人和青少年（12岁及以上）的剂量确定表。

基线IgE水平或体重（kg）在给药剂量表范围外的患者，不应给予本品治疗。

本品最大推荐给药剂量为600 mg，每2周给药一次。

表1：每次给药时，给药剂量与瓶数、注射次数和总注射体积的换算

a 本品一瓶的最大给药体积为1.2ml, 相当于150mg奥马珠单抗 (见【用法用量】项下使用和处理指导原则)；0.6ml给药体积相当于75mg奥马珠单抗。

表2：每4周给药一次，以皮下注射方式每4周注射本品一次（剂量单位：mg/次）

表3：每2周给药一次，以皮下注射方式每2周注射本品一次（剂量单位：mg/次）

治疗疗程、监测和剂量调整

本品用于长期治疗。临床试验证明，至少经过12-16周应用本品治疗后，才能显示出有效性。本品治疗16周时，应由患者的主治医师对患者的治疗有效性进行评价，以确定是否继续给药。本品治疗16周后或后续治疗中，应根据总体哮喘控制效果是否出现显著改善，决定是否继续应用本品的治疗。

中止本品治疗通常会导致游离IgE水平恢复至较高水平和相关症状的复发。治疗期间总IgE水平升高，且治疗中止一年内总IgE仍维持高水平。因此，不能根据本品治疗期间重新测得的IgE水平重新确定本品的给药剂量。治疗中断不足一年时，给药剂量的确定应以首次剂量确定时测得的血清IgE水平为依据。只有当本品治疗已经中断一年或以上时，才可以根据重新测得的总血清IgE水平确定给药剂量。

当体重发生显著变化时，应调整剂量（见表2和3）。

慢性自发性荨麻疹用量

每4周皮下注射奥马珠单抗150或300mg。

尚未评估CSU治疗的适当持续时间。定期重新评估是否需要继续治疗。

用法

仅供皮下注射使用。不得采用静脉注射或肌肉注射给药方法。

在上臂的三角肌区进行皮下注射给药。如果因一些原因不能在三角肌区注射，也可在大腿部注射给药。

患者自行注射本品的经验有限。所以，本品仅供医疗保健专业人员给药。

使用和处理指导原则

冻干产品需要15~20分钟方可溶解，有时可能需要更长时间。完全复溶的产品应澄清或略显不透明，可能在瓶的边缘有少量气泡或泡沫。因为复溶产品具有一定的粘度，所以在从注射器中排除空气或过量溶液前，必须从瓶中小心取出全部产品，以得到1.2 mL注射液。

制备本品 150 mg瓶装制剂的皮下注射液，请遵照下列要求操作：

1. 用配备大内径（18号）针头的注射器从安瓿瓶中抽取1.4 mL灭菌注射用水。

2. 将瓶直立于平面上，使用标准无菌方法将针头插入瓶中，将灭菌注射用水直接注射进装有冻干粉的瓶中。

3. 保持瓶直立，用力旋动以使瓶中液体呈漩涡状（不得振荡）约1分钟，均匀润湿粉末。

4. 为了帮助溶解，在完成第3步后，约每5分钟轻轻旋动瓶身5～10 秒，溶解所有残留固体。

* 注意：有时可能需要20分钟以上粉末才能完全溶解。如果出现这种情况，重复第4步，至溶液中无凝胶样可见颗粒。

产品完全溶解时，溶液中应无凝胶样可见颗粒。瓶边缘有小气泡或泡沫属正常现象。复溶产品为澄清或略显不透明溶液。如果溶液中存在固体颗粒，不得使用。

5. 将瓶倒置至少15 s，使溶液流向瓶塞处。使用配备大内径18号针头的新的3 mL注射器，将针头插入倒置的瓶中。保持安瓿瓶倒置，注射器抽取溶液时，针尖置于瓶塞内溶液的最底端。从瓶中取出针头前，将注射器内芯一直拉到注射器桶的末端，以保证从倒置瓶中取出所有溶液。

6. 用25号针头替换18号的针头，以进行皮下注射。

7. 排出空气、大气泡和任何过量溶液，获得所需的1.2 mL剂量药物。一薄层小气泡可能残留在注射器溶液的顶端。因溶液略有粘性，可能需要5 - 10 秒完成皮下注射。

8. 在上臂的三角肌区域或大腿部进行皮下注射给药，注意避开荨麻疹病灶。

从微生物角度来说，本品复溶后应立即使用（参见【有效期】）。

按照当地法规要求，对于任何未使用的药物或废弃材料需要进行处理。

特殊人群

肾损害或肝损害

尚未研究肝肾功能损害对本品药代动力学的影响。在临床剂量水平，本品主要由网状内皮系统（RES）清除，而不太可能受肾或肝损害影响。尽管无特别的剂量调整建议，在上述患者中应谨慎使用本品（参见【注意事项】）。

【不良反应】过敏性哮喘

安全性特征的总结

12岁和12岁以上成人和青少年患者临床试验期间，最常见不良反应为头痛和注射部位不良反应，包括注射部位疼痛、肿胀、红斑和瘙痒。6 至<12岁儿童临床试验中，最常见的不良反应为头痛、发热和上腹痛。这些反应多为轻度或中度。

不良反应列表

表4按照MedDRA系统器官分类和发生频率列出了本品治疗过敏性哮喘的安全性总人群在临床研究中的不良反应。各发生率类型中不良反应按严重性递减顺序列出。发生频率分类定义：十分常见（≥1/10），常见（≥1/100至< 1/10），偶见（≥1/l,000至< 1/100），罕见（≥ 1/10,000 至 < 1/1,000），十分罕见（< 1/10,000）。上市后报告的不良反应发生率类型列为未知（不能根据已有数据预估）。

表4：不良反应

慢性自发性荨麻疹（CSU）

安全性特征总结

在975名CSU患者(包含242例接受安慰剂治疗)中，每4周给予75mg、150mg和300mg奥马珠单抗，研究奥马珠单抗的安全性和耐受性。733名患者接受长达12周的奥马珠单抗治疗，490名患者接受长达24周治疗。175名和412名患者分别接受长达12周推荐剂量150mg和300mg药物治疗，87名和333名患者分别接受长达24周推荐剂量150mg和300mg药物治疗。

成人和12岁及以上青少年患者临床研究期间，最常见不良反应为头痛和鼻咽炎。

临床研究中推荐剂量(150mg和300mg)的不良反应汇总

表5按照MedDRA系统器官分类列出了三项Ⅲ期研究在推荐剂量(150mg和300mg)用药时报告的不良反应(任何治疗组中≥1%患者出现的且奥马珠单抗组中发生频率比安慰剂治疗组高≥2%的事件)。在各系统器官分类中，不良反应按发生率降序列出。发生频率分类定义：十分常见(≥1/10),常见(≥1/100至<1/10),偶见(≥1/1,000至<1/100),罕见(≥1/10,000至<1/1,000),十分罕见(<1/10,000)。

表5推荐剂量下汇总的CSU安全性数据库的不良反应(第1天至第12周)

在第1天至第24周(研究1和研究2)治疗期间报告的符合不良反应标准的其它事件为：

感染及侵染类疾病：上呼吸道感染(安慰剂组3.1%,150mg组3.4% ，300mg组5.7%)、尿道感染(安慰剂组1.8%,150mg组4.6%，300mg组2.4%)。

各类神经系统疾病：窦性头痛(安慰剂组0%,150mg组2.3%，300mg组0.3%)。

各种肌肉骨骼及结缔组织疾病：肌痛(安慰剂组0%,150mg组2.3%，300mg组0.9%)，肢体疼痛(安慰剂组0%,150mg组3.4%，300mg组0.9%)，骨骼肌肉疼痛(安慰剂组0%,150mg组2.3%，300mg组0.9%)。

全身性疾病及给药部位各种反应：发热(安慰剂组112%,150mg组3.4%,300mg组0.9%)。

注射部位各种反应：与安慰剂患者相比，更多奥马珠单抗治疗患者在研究期间发生注射部位各种反应(300mg组2.7%,150mg组0.6%,安慰剂组0.8%)。包括：肿胀、红斑、疼痛、青肿、发痒的、出血和荨麻疹。

来自过敏性哮喘和慢性自发性尊麻疹患者自发性报告的不良反应(频率未知)

奥马珠单抗的上市后经验中，通过自发报告发现了以下药物不良反应。因为这些反应是由不确定人数的人群自发报告的，所以不可能可靠地估计这些反应的频率，因此被归类为未知。根据MedDRA中的系统器官分类列出药物不良反应。在每个系统器官分类中，不良反应按严重性降低的顺序列出：

免疫系统疾病：在奥马珠单抗第一次或之后用药后报告了速发过敏反应和类速发过敏反应；血清病。

皮肤及皮下组织类疾病：脱发。

血液及淋巴系统疾病：特发性重度血小板减少症。

呼吸系统、胸及纵隔疾病：ChurgStrauss综合征(即嗜酸性肉芽肿伴多血管炎)。

各种肌肉骨骼及结缔组织疾病：关节痛、肌痛、关节肿胀。

特别关注的安全性特征介绍

免疫系统疾病：详细信息参见【注意事项】。

动脉血栓栓塞事件（ATE）：在对照临床试验和观察性研究的中期分析中，发现ATE的数目存在不均衡性。复合终点ATE的定义包括卒中、短暂性脑缺血发作、心肌梗死、不稳定型心绞痛和心血管病因死亡（包括原因不明的死亡）。观察性研究的终期分析显示，在本品治疗患者中，每1000患者年的ATE发生率为7.52（115/15,286患者年），对照组患者为5.12（51/9,963患者年）。在基线心血管风险因素多变量分析中，风险比为1.32（95%置信区间为0.91-1.91）。在另一项汇总的临床试验分析中，包括所有随机、双盲、安慰剂对照、为期8周或以上的临床试验，在应用本品治疗患者中，每1000患者年的ATE发生率是2.69（5/1,856患者年），对照组为2.38（比率比1.13, 95%置信区间为0.24-5.71）。

血小板：临床试验中，少数患者的血小板计数低于正常实验室范围下限。这些变化均与出血发作或血红蛋白减少无关。同非人类灵长类动物中（参见【药理毒理】）结果相似，即使上市后报告了零散的特发性血小板减少症病例包括重度病例，在人类（6岁以上患者）中也未报告血小板计数持续性下降。

寄生虫感染：高风险慢性蠕虫感染的过敏患者中，安慰剂对照试验结果表明，本品治疗时感染发生率略有增加，但无统计学显著变化。感染病程、严重程度和治疗应答均不变（参见【注意事项】）。

系统性红斑狼疮：在中至重度哮喘患者和CSU患者的临床试验和上市后报告中有系统性红斑狼疮（SLE）病例的报道。但SLE的发病机理尚不明确。

严重过敏反应：在上市后报告中，基于约超过500,000患者年的暴露量中观察到的严重过敏性反应总数，暴露于本品的患者严重过敏反应的发生频率约为 0.2%。

与本品无关的严重过敏反应病史可能是使用本品后出现严重过敏反应的一个风险因素。

恶性肿瘤：12岁和12岁以上成人和青少年的初始临床试验中，活性药物治疗组和对照组在肿瘤发病方面存在一些不均衡。活性药物和对照组中发现的病例数为偶见（<l/100）。后续一项观察性研究比较了 5 年内 5,007 名奥马珠单抗治疗患者和 2,829 名非奥马珠单抗治疗患者，原发性恶性肿瘤的发生率分别为 16.01/1,000 患者年（295/18,426 患者年）和 19.07/1000 患者年（190/9,963 患者年），该结果并不能说明恶性肿瘤风险增加（比率比为 0.84，95%置信区间，0.62 - 1.13）。一项随机、双盲、安慰剂对照临床试验中研究了 4,254 名奥马珠单抗治疗患者和 3,178 名安慰剂治疗患者，进一步分析发现，治疗患者的恶性肿瘤发生率为 4.14/1,000患者年（14/3,382 患者年），安慰剂治疗患者为 4.45/1000 患者年（11/2,474 患者年）（比率比为 0.93，95%置信区间 0.39 - 2.27），说明奥马珠单抗治疗与恶性肿瘤风险升高无关。奥马珠单抗临床试验项目中恶性肿瘤的实测总发生率与一般人群报告的一致。

【禁忌】对本品活性成份或者其他任何辅料有过敏反应者禁用。

【注意事项】一般说明

本品不适用于急性哮喘加重、急性支气管痉挛或哮喘持续状态的治疗。

尚未在高免疫球蛋白 E 综合征、过敏性支气管肺曲霉菌病及预防过敏反应（包括由食物过敏、特异性皮炎或过敏性鼻炎引起的过敏反应）的患者中进行本品研究。因此本品不适用于治疗上述疾病。

本品尚未对自身免疫性疾病、免疫复合物介导疾病及已有肾损害或肝损害患者中进行治疗的研究（参见【用法用量】）。该患者人群应慎用本品。

建议不要在开始本品治疗后突然中断全身或吸入型糖皮质激素治疗。应在医师的直接监督下减少糖皮质激素的用量，可逐渐降低剂量。

对操作人员的建议

仅可以采用皮下注射给药方法，不得采用静脉注射或肌肉注射给药方法。

免疫系统疾病

· I 型变态反应

本品治疗时可能出现I型局部或全身变态反应（包括过敏性反应和过敏性休克），长期治疗后也可能发生上述反应。大部分反应在第一次和后续注射本品的2小时内出现，但有一些反应发生在 2 小时以后，甚至发生在注射 24 小时后。因此，使用本品治疗后，患者应始终有急救用治疗过敏反应的药品。应告知患者可能出现此类反应，如果发生过敏反应，应立即寻求医疗救助。

临床试验中极少出现过敏反应（参见【不良反应】）。

在少量临床试验患者中检出了抗奥马珠单抗的抗体（参见【不良反应】）。尚未完全了解抗奥马珠单抗抗体的临床相关性。

· 血清病

在人源化单克隆抗体（包括奥马珠单抗）治疗患者中，出现血清病和血清病样反应（迟发的 III 型变态反应）。可能的病理生理学机制包括因出现抗奥马珠单抗的抗体而导致免疫复合物的形成和沉积。典型发作时间为第一次，或后续注射给药后，或在长期治疗后 1-5 天。血清病症状包括关节炎/关节痛、皮疹（荨麻疹或其它类型皮疹）、发热和淋巴结病。抗组胺药和糖皮质激素可用于预防和治疗该疾病，应建议患者报告任何可疑症状。

· Churg-Strauss 综合征和嗜酸性粒细胞增多综合征

重度哮喘患者很少出现全身性嗜酸性粒细胞增多综合征或过敏性嗜酸性肉芽肿性血管炎（Churg-Strauss 综合征），常用全身性糖皮质激素治疗上述症状。

在罕见情况下，抗哮喘药物（包括奥马珠单抗）治疗患者存在或出现全身性嗜酸性粒细胞增多和血管炎。这些事件通常与口服糖皮质激素剂量下降有关。

在这些患者中，医生应警惕患者出现显著嗜酸性粒细胞增多、血管炎性皮疹、肺部症状加重、鼻旁窦异常、心脏并发症和/或神经病。

重度病例中出现上述免疫系统疾病时，应停止本品治疗。

寄生虫（蠕虫）感染

IgE 可能参与一些蠕虫感染的免疫应答。在慢性高风险蠕虫感染患者中，其过敏患者的安慰剂对照试验结果表明，本品治疗时感染治疗的疗程、严重程度和治疗应答均无变化，但感染率略有增加。在全部临床项目中没有设计检测该项疾病，且蠕虫病的发生率低于1/1000。但是，蠕虫感染高风险患者应谨慎用药，特别是到蠕虫感染盛行的地区旅行时。如果患者对推荐的抗蠕虫治疗没有应答，应考虑停用本品。

对驾驶和操作机器能力的影响

本品对驾驶和操作机械的能力没有影响或影响可以忽略不计。

【孕妇及哺乳期妇女用药】有生育能力妇女：对于有生育能力妇女没有特殊建议。

妊娠：根据妊娠登记研究和上市后自发报告，适当数量的妊娠女性数据(300-1,000例间妊娠结局)表明没有畸形或胎儿/新生儿毒性。250名暴露于本品的哮喘妊娠妇女的前瞻性妊娠登记研究(EXPECT)显示，EXPECT与疾病匹配(中度和重度哮喘)患者之间主要先天性畸形的患病率相似(8.1%对8.9%)。由于研究的方法学限制(包括小样本量和非随机设计),数据的解释可能会受到影响。

本品可通过胎盘屏障。但动物研究表明，本品对生殖系统毒性均未产生直接或间接的有害作用(参见【药理毒理】)。

非人类灵长类动物中，超临床剂量的奥马珠单抗剂量与年龄依赖性血小板下降有关，在幼年动物中具有更高的相对敏感性。(参见【药理毒理】)

如果临床需要，可以考虑在妊娠期使用本品。妊娠期妇女如需使用本品，需权衡使用本品对母亲的潜在效益和对胎儿的潜在风险综合考虑。

哺乳：免疫球蛋白G(IgGs)存在于人乳汁中，因此预计本品将存在于人乳汁中。非人类灵长类动物的资料显示本品可分泌至乳汁中(参见【药理毒理】)。

在EXPECT研究中，怀孕期间和通过母乳喂养暴露于本品的154名婴儿数据显示对母乳喂养婴儿未产生不良影响。由于研究的方法学限制(包括小样本量和非随机设计),数据的解释可能会受到影响。

哺乳期妇女用药考虑到经口摄入免疫球蛋白G会在肠道发生蛋白水解作用，生物利用度较差。预期不会对母乳喂养的新生儿/婴儿产生影响。因此，如果临床需要，可考虑在哺乳期使用本品。哺乳期妇女如需使用本品，需权衡使用本品对母亲的潜在效益和对新生儿的潜在风险综合考虑。

生育力：未获得本品相关的人类生育力数据。在专门设计的非人类灵长类动物的非临床生育力研究（包括交配研究）中，重复给予多达 75 mg/kg 的本品后，雄性和雌性动物的生育力均未发现损害。此外，在各项非临床遗传毒性研究中未发现遗传毒性作用（参见【药理毒理】）。

【儿童用药】对于过敏性哮喘，尚未明确本品在儿童人群(6岁以下)中应用的有效性和安全性。尚未在6岁以下儿童患者中进行本品的临床试验。本品在6-11岁的儿童患者的临床试验主要在高加索人群中进行。

对于慢性自发性尊麻疹，尚未明确本品在12岁以下儿童人群中应用的安全性和有效性。

【老年用药】老年患者(65岁及以上)使用本品的数据有限，但无证据表明老年患者需要的剂量不同于65岁以下成人患者。

【药物相互作用】由于一些蠕虫感染的免疫应答可能涉及 IgE，本品可能间接降低治疗蠕虫或其他寄生虫感染药物的疗效（参见【注意事项】）。

本品的清除不涉及细胞色素P450酶、外排转运体和蛋白结合机制，因此药物之间相互作用可能性很小。尚未进行本品与其他药品或疫苗相互作用的研究。没有药理学数据推测哮喘常用治疗药物与本品有相互作用。

过敏性哮喘

临床研究中，本品常与吸入型或口服糖皮质激素、吸入型短效和长效 β 激动剂、白三烯受体拮抗剂、茶碱和口服抗组胺药联合治疗。现有数据未显示本品与其它常用哮喘治疗药物合用时安全性发生改变。本品与特异性免疫疗法（低敏疗法）联用的数据有限。

慢性自发性尊麻疹(CSU)

CSU临床研究中，本品与抗组胺药(抗H1、抗H2)和LTRA联合使用。没有证据显示使用上述药物治疗时，本品的安全性特征与用于过敏性哮喘时的安全性特征相比发生变化。另外，群体药代动力学分析表明，H2抗组胺药和LTRA对本品药代动力学没有相关影响。

尚未开展本品与免疫抑制疗法联合用药的相关研究。

【药物过量】尚未确定本品的最大耐受剂量。对患者单次静脉注射4,000 mg药物，无剂量限制性毒性反应。20周内患者的最高累积剂量为44,000 mg，该剂量未导致任何急性不良反应。

如果怀疑药物过量，应监测患者的异常体征或症状。应立即进行适当的治疗。

【临床试验】过敏性哮喘

成人和青少年(12岁及以上)

最初采用五项随机、双盲、安慰剂对照、多中心试验用于评估本品的安全性和有效性。

研究008和009

研究008和009中，筛选时中至重度哮喘患者的第一秒用力呼气容积（FEV1）为预计值的 40% - 80%。

β2受体激动剂治疗后，所有患者的 FEV1至少改善为 12%。所有患者采用吸入型糖皮质激素（ICS）和短效 β2激动剂治疗后仍有症状。排除接受其它伴随用药的患者，并且患者在研究中也不允许接受额外的控制哮喘药物的治疗。排除目前吸烟的患者。

每项研究中均包括导入期，以稳定转化至常用 ICS（二丙酸倍氯米松），之后随机接受本品或安慰剂治疗。患者接受 16 周本品治疗，其中糖皮质激素剂量不变，除非急性加重需要增加糖皮质激素剂量。之后患者进入为期 12 周的 ICS 下降期，期间尝试逐步降低 ICS 剂量。

对研究期间稳定期和类固醇剂量下降期中各组每例患者的哮喘加重次数分布进行单独分析。

研究 008 和 009 中，应用本品治疗组的每例患者哮喘加重次数低于安慰剂组患者（表6）。

在这些研究中还评估了呼气容积（FEV1）和哮喘症状。这些治疗相关的临床差异尚不清楚。研究008类固醇稳定期的结果请见表7。研究009类固醇稳定期，和研究008、研究009类固醇下降期的结果与表7中结果相似。

表 6：研究 008 和 009 中各期每例患者哮喘发作频率

表 7：研究 008 类固醇稳定期中哮喘症状和肺功能

哮喘症状量表：总评分为 0（最小）至 9（最大）；夜间和日间评分为 0（最小）至 4（最大症状）。

a 奥马珠单抗组中可分析患者数目为255-258例，安慰剂治疗组为238-239例。

b 比较奥马珠单抗和安慰剂（p < 0.05）。

研究 011

研究011在中至重度哮喘患者中进行，对筛选时的 FEV1 没有限制，与研究 008 和 009不同，允许接受长效 β2激动剂治疗。患者接受至少 1000 µg/天丙酸氟替卡松治疗，亚组患者还可接受口服糖皮质激素治疗。排除接受其它伴随用药的患者，并且患者在研究中也不允许接受额外的控制哮喘药物的治疗。排除目前吸烟的患者。

研究中均包括导入期，以达到常用 ICS（丙酸氟替卡松）的稳定转化，之后随机接受本品或安慰剂治疗。根据仅使用 ICS 或同时使用 ICS 和口服类固醇对患者进行分层。患者接受本品治疗 16 周，除非急性加重需要增加糖皮质激素剂量外，糖皮质激素剂量不变。之后患者进入为期 16 周的 ICS 下降期，期间尝试逐步降低 ICS 或口服类固醇剂量。

治疗结束时，本品治疗患者的吸入型糖皮质激素剂量下降百分比显著大于安慰剂患者（中位值 60% vs. 50%，p=0.003）。

应用本品治疗患者中哮喘加重次数与安慰剂治疗患者相似（表 8）。未能观察到治疗有效性的结果可能与患者的人群有差异（与研究 008 和 009 相比），研究样本量不足以检测出对哮喘加重的治疗效果。

表 8：各亚组和研究 011 各期中，哮喘加重患者的百分比

所有三项研究（008，009 和 011）中，用于本品治疗的患者（随机化时 FEV1 > 80%）中未发现哮喘加重率下降。在需要口服类固醇维持治疗的患者中未发现哮喘加重率下降。

研究2304在405 例同时患有过敏性哮喘和常年性过敏性鼻炎的患者中证明了本品的安全性和有效性。入选患者同时患有症状性过敏性哮喘和常年性过敏性鼻炎。患者接受 28 周的本品或安慰剂治疗，作为≥400 μg 布地奈德都保的附加疗法。可接受吸入型长效 β2激动剂（39%）和糖皮质激素鼻用制剂（17%）治疗。

研究 2304 的共同主要终点是哮喘加重率（需要全身糖皮质激素或双倍于患者基线布地奈德剂量治疗的哮喘加重），和哮喘、鼻炎特定生活质量评估后各治疗组在治疗结束时相对基线改善≥1.0 的患者比例（Juniper 生活质量评估）。

本品治疗患者的哮喘加重率显著低于安慰剂治疗患者（20.6%奥马珠单抗 vs 30.1%安慰剂，p=0.02），哮喘和鼻炎特定生活质量评估发现，本品治疗组中改善≥1.0 分的患者比例显著高于安慰剂治疗组（57.7%奥马珠单抗 vs 40.6%安慰剂，p <0.0001）。

本品治疗患者出现的哮喘加重率下降和生活质量改善，与安慰剂相比，在鼻炎和哮喘症状、肺功能方面也有统计学显著改善。

为期28周的研究2306中，在419例重度过敏性哮喘（12 - 79岁）、肺功能降低（FEV1：占预计值 40 - 80% ）和>1,000 μg ICS（二丙酸倍氯米松，或相当量）+长效 β2激动剂治疗对哮喘症状控制较差的患者中，证明了本品的有效性和安全性。入选患者有既往出现多次需要全身糖皮质激素治疗的哮喘加重，或在过去一年高剂量吸入型糖皮质激素和长效 β2 激动剂持续治疗时仍然因重度哮喘加重入院治疗或急诊治疗。将皮下给予本品或安慰剂治疗作为>1,000 μg（或相当量）ICS +长效 β2激动剂的附加疗法。可口服糖皮质激素（22%）、茶碱（27%）和抗白三烯（35%）维持治疗。治疗期间，并未改变哮喘治疗伴随用药。

主要终点是需要大量全身性糖皮质激素治疗的哮喘加重率。本品能使哮喘加重率降低19%（p = 0.153）。对本品进行进一步评估，表明重度哮喘加重（患者肺功能下降至低于 60%本人最佳值，需要全身糖皮质激素治疗）、哮喘有关急诊访视（包括入院治疗、急诊室和计划外医生访视）和医生对治疗效果、哮喘有关生活质量（AQL）、哮喘症状和肺功能的总评估改善均有统计学显著性（p<0.05）。在上述五项研究中由主治医生进行医生总体评估，作为哮喘控制的宽泛指标。医生应考虑呼气峰流量（PEF）、日间和夜间症状、急救用药、肺活量测定和哮喘加重。所有五项研究显示，与安慰剂治疗患者相比，更多患者应用本品治疗获得显著改善或哮喘完全控制。

儿童(6至<12岁)

奥马珠单抗在6至<12岁中度至重度儿童哮喘患者中的安全性和疗效是基于两项随机，双盲、安慰剂对照的多中心研究IA05,研究010和另外一项支持性研究B1301。

研究IA05是一项52周研究，在已使用吸入性糖皮质激素(丙酸氟替卡松DPl≥200mcg/日或等效剂量)伴或不伴其他哮喘控制药物但仍未充分控制的628名6至<12岁中度至重度哮喘儿童患者中评价奥马珠单抗作为附加治疗的安全性和疗效。合格患者是指诊断为哮喘>1年、对长年气源性过敏原皮试结果呈阳性并在进入研究之前一年内有临床症状(如日间和/或夜间症状)和加重史的患者。在前24周治疗期间，类固醇剂量相比基线保持不变。随后是28周的治疗期，在此期间允许进行吸入性糖皮质激素调整。

主要疗效变量是24周固定剂量类固醇治疗阶段的哮喘加重率。哮喘加重定义为研究者在临床上判断的哮喘症状恶化，需要双倍基线吸入性糖皮质激素剂量治疗至少3天，和/或需要全身性(口服或静脉滴注)糖皮质激素急救治疗至少3天。第24周时，奥马珠单抗组可降低哮喘加重率并具有显著的统计学意义(0.45 vs.0.64),估计比率比为0.69(95% CI:0.53,0.90)。

在整个52周双盲治疗期间，奥马珠单抗组的哮喘加重率也明显低于安慰剂组(0.78 vs.1.36;比率比：0.57:95% CI:0.45,0.72)。与安慰剂治疗组相比，奥马珠单抗组的其他疗效变量无显著差异，如夜间症状评分.β-受体激动剂使用和呼气流量检测(FEV1)。

在使用高剂量吸入性糖皮质激素(相当于≥500μg/天的氟替卡松)+长效β受体激动剂治疗患者的预先设定亚组(n=235)中，奥马珠单抗组中有临床意义的哮喘加重率显著低于安慰剂组并具有统计学意义。24周时，奥马珠单抗组患者相对安慰剂患者的哮喘加重率下降34%(比率比0.66.p=0.047)。第二阶段双盲研究28周治疗期中，奥马珠单抗组患者相对安慰剂患者的哮喘加重率下降63%(比率比0.37.p<0.001)。

在整个52周双盲治疗期(包括24周类固醇激素固定期和28周类固醇激素调整期)中，奥马珠单抗组的哮喘加重率下降50%(比率比0.50.p<0.001)。

52周治疗期结束时，奥马珠单抗组β受体激动剂急救药物的使用次数明显低于安慰剂治疗组，尽管两治疗组间的差异无统计学意义。关于52周双盲治疗期结束时的治疗效果总体评估，在接受高剂量吸入性糖皮质激素+长效β受体激动剂治疗的重度患者亚组中表明，与安慰剂组相比，奥马珠单抗组中疗效为极好”的患者比例较高，而疗效为“中度”或“较差”的患者比例较低，治疗组间的差异具有统计学显著性意义(p<0.001),但奥马珠单抗和安慰剂治疗组间的患者主观生活质量评分无显著性差异。

研究010是一项28周、随机、双盲.安慰剂对照研究，主要在使用吸入性糖皮质激素(二丙酸倍氯米松168-420mcg/日)已完全控制的334名中度至重度哮喘儿童患者中评价安全性，其中298名患者为6至<12岁。研究包括16周类固醇治疗期，随后为12周类固醇减量期。在16周固定剂量类固醇治疗期(0.18 vs.0.32:比率比：0.58:95% CI:0.35,0.96)和28周治疗期(0.38 vs.0.76,比率比0.50:95% Cl:0.36,0.71)显示，奥马珠单抗组发生哮喘加重的事件均低于安慰剂治疗组。

在一项非对照、开放性研究B1301中，有38名重度持续性过敏性哮喘的日本儿童患者(6-15岁)[使用吸入性糖皮质激素{>200μg/日丙酸氟替卡松或等效剂量)加上两种或以上其他哮喘控制药物治疗仍不能完全控制症状的]应用奥马珠单抗(持续24周)作为附加治疗。治疗24周时，血清游离IgE水平(ng/ml)的几何均值(95% CI)为15.551(13.844,17.469)。所有患者游离IgE水平的几何均值抑制在目标水平25 ng/ml以下。治疗期间(24周)哮喘加重率(哮喘加重定义为需要加倍剂量维持吸入性糖皮质激素治疗至少3天和/或应用全身性糖皮质激素治疗)为每患者年0.92,而基线时每患者年2.99(导入期前1年+导入期）。

慢性自发性荨麻疹(CSU)

成人和12岁及以上青少年患者

在两项安慰剂对照、多次给药、为期24周[CSU研究1(Q4881g):n=319]和12周[CSU研究2(Q4882g);n=322]的临床试验中，评估了奥马珠单抗的安全性和有效性。患者除了接受基线水平的H1抗组胺治疗外，每4周皮下注射奥马珠单抗75mg.150mg或300mg或者安慰剂，共24周或12周，随后进入为期16周的洗脱观察期。总计640名患者(165名男性、475名女性)纳入有效性分析。大多数患者为白人(84%),中位年龄为42岁(范围：12-72岁)。

使用每周尊麻疹活动度评分(UAS7.范围：0-42)来衡量疾病严重程度。UAS7包括每周瘙痒严重程度评分(ISS7.范围：0-21)和每周风团计数评分(NHS7,范围：0-21)。要求随机化之前使用H1抗组胺治疗至少2周，此外，所有患者随机分组前7天的UAS7≥16且ISS7≥8。

在各治疗组间基线时平均ISS7相当均衡，尽管接受批准剂量的H1抗组胺治疗，但范围在13.7至14.5之间。入组时各治疗组报告的中位CSU持续时间为2.5-3.9年(总体受试者水平的持续时间范围是0.5-66.4年)。

在CSU研究1和2中，与安慰剂组相比，在第12周，接受奥马珠单抗150mg或300mg治疗的患者ISS7以及NHS7较基线下降更明显。CSU研究1的代表性结果见表9,CSU研究2中观察到类似的结果。75mg剂量未显示一致的疗效结果，未批准使用。

表9:CSU研究1中每周瘙痒严重程度评分和每周风团计数评分自基线的变化*

*改良的意向治疗(mITT)人群：所有被随机分组并接受至少一次研究药物给药的患者。

+实测评分的范围：0-21。

CSU研究1中各治疗组每个研究周次的平均每周瘙痒严重程度评分见图1。CSU研究2中观察到类似的结果。尚未确定CSU患者使用奥马珠单抗治疗的适当持续时间。

图1 CSU研究1中各治疗组中改良的意向治疗患者的平均每周瘙痒严重程度评分

在CSU研究1中，奥马珠单抗300mg组患者在第12周报告无瘙痒和无风团(UAS7=0)的人数比例(36%)比150mg组(15%)、75mg组(12%)和安慰剂组(9%)更高。CSU研究2中观察到类似结果。

【药理毒理】药理作用

药物治疗学：呼吸道阻塞疾病治疗药物、呼吸道阻塞疾病的其它全身性用药，ATC编码：R03DX05本品是重组DNA来源的人源化单克隆抗体，可与人免疫球蛋白E（IgE）发生选择性结合。该抗体为IgG1-κ，由人源框架区以及与IgE结合的鼠源抗体互补决定区组成。

作用机制：本品与IgE结合，从而防止IgE与嗜碱性粒细胞和肥大细胞的FCεRI（高亲和力IgE受体）结合，降低可导致过敏级联反应的游离IgE水平。本品治疗过敏性体质受试者时，导致嗜碱性细胞上FcεRI受体显著下调。

药效学效应：本品治疗受试者在接受过敏原刺激后，其嗜碱性细胞的体外组胺释放量与治疗前相比下降约90%。

过敏性哮喘患者的临床研究中，首次给药后一小时内血清中游离IgE水平呈剂量依赖性下降，两次给药之间维持该水平。应用本品治疗终止一年后，IgE水平恢复至治疗前水平，本药洗脱后未发现IgE水平反弹。

毒理研究

长期毒性研究：因本品与食蟹猴和人IgE的亲和力相似，因此在食蟹猴中研究本品的安全性。一些食蟹猴在接受重复皮下或静脉给药后，检出了抗奥马珠单抗抗体，并未发现表观毒性，如免疫复合物介导的疾病或补体依赖性细胞毒作用。在食蟹猴中无因肥大细胞脱颗粒引起过敏反应的证据。

非人类灵长类动物（成年和幼年动物）长期接受多达250 mg/kg（至少14倍最高推荐临床剂量，以mg/kg计）本品治疗时，除血小板计数呈剂量相关和年龄相关下降外（幼年动物中更为敏感），药物具有良好的耐受性。成年食蟹猴中导致血小板计数相对基线下降50%的药物血清浓度约为4-20倍的预期最大临床血清浓度。另外，在食蟹猴注射部位观察到急性出血和炎症。

致癌性研究：尚未对本品进行正式的致癌性研究。

生殖毒性研究：食蟹猴生殖研究表明，在胚胎器官形成期间每周皮下注射本品达75 mg/kg（4周时间内为临床最大剂量的至少8倍，按mg/kg计），不会引起母体毒性、胚胎毒性或致畸性；在孕晚期、分娩和哺乳期间给药时，未引起关于胎儿或新生儿生长的不良反应。

食蟹猴研究显示，本品能分泌到乳汁中。本品在乳汁中水平为母体血清浓度的0.15%。

【药代动力学】在成人和青少年过敏性哮喘患者以及成人和青少年慢性自发性荨麻疹患者中研究了本品的药代动力学。本品在这些人群中具有类似的药代动力学特征。

吸收：皮下给药后，本品吸收的平均绝对生物利用度为62%。成人和青少年哮喘患者接受单次皮下注射本品治疗后，其吸收缓慢，平均在给药后7至8天达到血清峰浓度。剂量大于0.5 mg/kg时，本品的药代动力学呈线性。在哮喘患者中，本品多次给药后，稳态下0-14天药-时曲线下面积是首次给药后0-14天药-时曲线下面积的6倍。在慢性自发性荨麻疹患者中每4周给药75mg.150mg或300mg后，血清中本品的谷浓度随剂量水平成比例增加。

分布：体外研究中，本品与IgE结合形成一定大小的复合物。在体外和体内研究中未发现复合物沉淀和分子量大于一百万道尔顿的复合物。根据群体药代动力学，本品在过敏性哮喘和慢性自发性荨麻疹患者中的分布相似。哮喘患者接受皮下注射给药后的表观分布容积为78±32ml/kg。

消除：本品消除包括IgG清除过程以及通过与靶向配体IgE特异性结合和形成复合物进行清除。肝脏消除IgG包括网状内皮系统和内皮细胞降解。也可通过胆汁排出完整IgG。哮喘患者中，本品血清消除半衰期平均为26天，表观清除率平均为2.4±1.1ml/kg/天。体重加倍，表观清除率近似加倍。基于群体药代动力学模拟，在体重80kg的慢性自发性荨麻疹患者中，稳态时本品的血清消除半衰期平均为24天，稳态时表观清除率为3.0mL/kg/天。

患者人群特征

哮喘患者

分析本品的群体药代动力学旨在评价人口学特征的影响。上述有限数据分析提示，哮喘患者中对年龄(6-76岁)、人种、种族、性别或体重指数不需进行剂量调整(参见【用法用量】)。

慢性自发性荨麻疹患者

根据群体药代动力学评估了人口统计学特征和其他因素对奥马珠单抗暴露量的影响。此外，通过分析奥马珠单抗浓度和临床应答之间的关系来评估协变量效应。这些分析表明.在慢性自发性荨麻疹患者中无需根据年龄(12-75岁)、人种/种族、性别、体重、体重指数、基线IgE、抗FcεRI自身抗体或合并使用H2抗组胺药或LTRA进行剂量调整。