最新综述丨一文读懂Nefecon如何对因治疗IgA肾病，显著降低蛋白尿，延缓疾病进展

快来一探究竟！

编者按

IgA肾病相对罕见，但仍是全球最常见的原发性肾小球疾病，在我国发病率最高，约占所有肾小球疾病的一半^[1]。来自英国莱斯特大学的Barratt J教授团队发表了一篇题为“Budesonide delayed-release capsules to reduce proteinuria in adults with primary immunoglobulin A nephropathy”的综述^[1]，客观地阐述了IgA肾病的发病机制、治疗现状，尤其重点介绍了首个获得美国食品药品监督管理局（FDA）加速批准和欧洲药品管理局（EMA）有条件批准的药物Nefecon（耐赋康）治疗IgA肾病的机制和证据。本刊整理核心内容，以飨读者。

图 论文截图

窥探本质——炎症和肠道黏膜免疫失调在IgA肾病中发挥重要作用

“四重打击学说”

目前关于IgA肾病发病机制在国际较为公认的是“四重打击学说”，即至少有4种不同的病理机制参与其发病，导致肾损伤，具体如下：

第一重“打击”：是指遗传或环境等因素导致循环IgA1糖基化不足，形成有缺陷的O-聚糖，因而半乳糖缺陷IgA1（Gd-IgA1）增多，其具有易于自聚集并与其它血清蛋白形成循环IgA免疫复合物的特点；

第二重“打击”：Gd-IgA1的存在引发自身免疫反应，产生特异性抗Gd-IgA1的抗体（大多数是IgG，少数为IgA）；

第三重“打击”：Gd-IgA1与抗体结合形成放大的含IgA的致病性免疫复合物；

第四重“打击”：致病性免疫复合物穿过肾小球内皮细胞窗孔，沉积在肾小球系膜区，激活补体途径和炎症反应，启动肾小球损伤。

肠道粘膜免疫失调

黏膜源性IgA是人体抵御病毒入侵的重要组成部分，肠道黏膜相关淋巴组织（GALT）每天向肠腔内分泌约40-60mg/kg的IgA（粘膜IgA占全身总免疫球蛋白的15%）。派尔集合淋巴结作为GALT最重要的免疫组成部分，分布在肠粘膜层，包含至少5个聚集的淋巴滤泡，是肠道免疫反应的主要活化和诱导位点。约50%的派尔集合淋巴结位于回肠末端的25cm处。有证据表明，派尔集合淋巴结是IgA类别转换粘膜B细胞的关键来源，黏膜B细胞经血清B细胞激活因子、T细胞依赖等途径活化，类别转换为分泌IgA的浆细胞。这些分泌IgA的浆细胞位于肠黏膜固有层。

肠道粘膜源性IgA是IgA肾病致病性IgA的主要来源。已证实IgA肾病患者血清样本中粘膜源性分泌型IgA水平升高，在粘膜免疫后水平亦升高，且在系膜IgA沉积物中已发现分泌型IgA。此外，IgA肾病患者血清中针对食物抗原、粘膜疫苗及肠道相关细菌的IgA抗体水平升高，提示GALT可能免疫失调。有研究表明，IgA肾病患者肠道粘膜源性IgA的理化性质与Gd-IgA1相同，即粘膜IgA具有聚合性、亲和力低、O-聚糖缺陷的特点。总之，大量证据强烈提示肠道粘膜免疫失调在IgA肾病发病机制中发挥重要作用。

有的放失——Nefecon靶向回肠末端的黏膜B细胞（包括派尔集合淋巴结），对因治疗IgA肾病

目前，生活方式调节、严格控制血压、抑制RAS系统和心血管风险干预是IgA肾病的主要支持治疗模式，尚无治愈的方法。随着对GALT认识的深入，尤其是含有B细胞的派尔集合淋巴结在致病性Gd-IgA1的产生及随后含IgA免疫复合物的形成中起着至关重要的作用。Nefecon是全球首个被美国FDA和欧洲EMA两大权威药监机构获批用于IgA肾病对因治疗的创新药物，是一种迟释的布地奈德胶囊，通过特殊的制作工艺，将布地奈德靶向释放于回肠末端的黏膜B细胞（包括派尔集合淋巴结），在局部发挥药理作用，旨在抑制回肠派尔集合淋巴结中B细胞增殖、IgA类别转换重组和B细胞成熟，以及抑制回肠固有层浆细胞分泌Gd-IgA1，进而使体循环中Gd-IgA1和肾毒性免疫复合物水平降低，从而阻止下游系膜区IgA沉积（图1）。Nefecon经过门静脉循环时基本无活性，故而能最大限度地减少全身糖皮质激素相关的副作用风险。

图 Nefecon治疗IgA肾病靶向派尔集合淋巴结（Peyer’s结）的作用机制

APRIL：增殖诱导配体；BAFF：B细胞活化因子；CD：分化簇；DCs：树突状细胞；FDC：滤泡树突状细胞；GALT：肠道黏膜相关淋巴组织；SEM：扫描电子显微镜；Tfh：T滤泡助剂；TGF-β：转化生长因子；IgA-IC：IgA免疫复合物。

迄今为止发表的分析显示，Nefecon降低IgA肾病患者Gd-IgA1（第一重“打击”）和含IgA的致病性免疫复合物（第三重“打击”）水平，呈剂量依赖性，且对GALT多种活性生物标志物亦有作用，包括肠道特异性IgA抗体、B细胞激活因子等。

基于循证——Nefecon降低IgA肾病患者蛋白尿的临床研究充分

NEFIGAN研究：

为一项随机、双盲、安慰剂对照的2b期研究，在优化RAS抑制剂治疗基础上给予2种剂量的Nefecon（16mg/d或8mg/d）治疗原发性IgA肾病患者9个月，随后停药随访3个月。

治疗9个月时，与安慰剂相比，Nefecon组尿蛋白-肌酐比值（UPCR）降低了26%（P=0.0066）；分组分析，与安慰剂相比，Nefecon 16 mg/d组UPCR降低了29%（P=0.0092），8 mg/d组UPCR降低了24%（P=0.0290）。

研究随访结束时（第12个月），Nefecon 16 mg/d组较安慰剂组UPCR降低了32%（P=0.0005），8 mg/d组较安慰剂组降低23%（P=0.0101），提示Nefecon治疗9个月可持续降低蛋白尿。观察尿白蛋白-肌酐比值（UACR）指标，Nefecon也有类似获益。此外，Nefecon组的估算肾小球滤过率（eGFR）保持稳定，而安慰剂组eGFR下降（表1）。

表 NEFIGAN 2b期研究关键疗效总结

NeflgArd研究：

是一项在全球多中心开展的随机、双盲、安慰剂对照、多中心III期研究，共纳入364例具有进展至终末期肾病风险的原发性IgA肾病患者，在目前标准的支持治疗（最大耐受剂量RAS抑制剂）基础上联合口服Nefecon（16 mg/d，n=182）或安慰剂（n=182）治疗9个月，之后停药监测15个月。NefIgArd研究由A、B两部分组成：A部分包括9个月盲法治疗期和3个月停药随访期，以UPCR为主要终点；B部分则包括再延续12个月的双盲停药随访期，并以整个2年随访期间eGFR的变化为主要终点。

NeflgArd研究A部分，治疗9个月时Nefecon治疗组较安慰剂组UPCR显著降低27%（P=0.0003），12个月时（停药3个月后）UPCR继续降低达48%（P<0.0001）；同时eGFR也表现出显著获益，9个月和12个月时组间绝对差异分别为3.87 ml/（min·1.73 m²）（P=0.0014）、3.56 ml/（min·1.73 m²）（P=0.0106）。

NeflgArd研究完整的2年结果已发表在Lancet杂志^[2]。Nefecon治疗9个月停药随访15个月，在2年研究期间eGFR自基线的时间加权平均变化与安慰剂组的差异为5.05 ml/（min·1.73 m²）（P <0.0001）。2年研究结束时，Nefecon治疗组和安慰剂组eGFR自基线分别下降6.11 ml/（min·1.73 m²）、12.00 ml/（min·1.73 m²），提示9个月的Nefecon治疗在随访2年时可显著延缓肾功能衰退达50%。而且，eGFR获益不受基线UPCR水平的影响。在2年的研究期间，Nefecon治疗组UPCR较基线下降30.7%，最大降幅在第12周，较安慰剂下降达49.7%（图2）。（详细结果请参考：迄今为止，全球首个IgA肾病对因治疗药物Nefecon III期研究重磅发表于《柳叶刀》杂志！）

图 2年期间UPCR自基线的变化

安全性：

在两项随机安慰剂对照试验中，9个月的Nefecon 16 mg/d治疗的总体耐受性良好，其安全性与局部作用口服布地奈德产品的预期一致。NefIgArd研究A部分显示Nefecon治疗中出现的不良事件（TEAE）主要为轻度或中度，而且可逆，只有1%的严重不良事件（表2）。

表 NefIgArd研究A部分主要安全性结果

总结

随着对IgA肾病病理生理学的进一步探索，寻找疾病新的治疗靶点已成为可能。由于IgA肾病是一种慢性免疫介导的进展性疾病，极有可能导致预后不良，因此研究新的治疗方法迫在眉睫。IgA肾病治疗的最终目标是阻止疾病进展或减少肾衰竭的发生风险。

肠道黏膜免疫紊乱是IgA肾病主要病因。Nefecon靶向回肠末端黏膜B细胞，首过代谢程度达90%，很大程度地降低激素相关的不良反应。迄今为止，Nefecon临床试验取得令人鼓舞的结果，即两项研究均证实，与安慰剂相比，Nefecon有效降低UPCR和UACR，并显著减缓肾功能下降。重要的是，Nefecon治疗中TEAE主要为轻度或中度，而且可逆。基于研究结果，FDA加速批准和EMA有条件批准Nefecon用于具有快速疾病进展风险的成年IgA肾病患者。我们期待更多的临床证据继续为具有肾衰竭高风险人群提供新的治疗选择。

参考文献：

[1].Barratt J,et al.Expert Rev Clin Immunol. 2023 Jul-Dec;19(7):699-710.

[2].Lafayette R,et al.Lancet. 2023 Sep 9;402(10405):859-870.