生物制剂治疗白癜风进展

　　白癜风是一种原因不明的获得性皮肤黏膜色素脱失症，其主要机制为各种原因导致黑素细胞数量或功能的下降。多项研究表明，炎症细胞因子如干扰素(IFN)-γ、白细胞介素(IL)-17、肿瘤坏死因子(TNF)-、IL-6、IL-8IL-21、IL-33、磷酸二酯酶(PDE)-4及转化生长因子(TGF)-3)等相互作用，促进了特异性CD8T细胞定位及杀伤黑素细胞，其中IFN-γ/趋化因子配体(CXCL)10轴被证明在疾病进展上发挥重要作用。针对IFN-γ/CXCL10轴的Janus激酶(JAK)抑制剂以及PDE-4抑制剂的疗效已经得到了临床证实;但TNF-α和1L-17抑制剂的临床疗效尚不明确;基础研究表明1L-10对黑素细胞有保护作用;此外，针对其他靶点的治疗展现出了良好的前景。靶向治疗已经成为了白癜风研究领域的热点。该文对目前生物制剂靶向治疗白癜风的进展作一综述。

　　白癜风;生物制剂;靶向治疗

　　[中图分类号]R758.41[文献标识码]A[文章编号]1000-4963(2023)06-0372-05

　　doi:10.16761/j.cnki.1000-4963.2023.06.017

　　白癜风是一种常见的获得性皮肤黏膜色素脱失性疾病，全球患病率为0.5%~2%。本病发病机制复杂，涉及自身免疫学说、黑素细胞自毁学说、遗传学说和神经化学因子学说等。由于白癜风常发生于颜面及四肢等暴露部位，严重影响患者美观，本病传统治疗方法局限，给患者造成了严重的心理负担。随着对白癜风发病机制的深入研究，针对特定靶点的新药不断被研发出来，并在欧美国家得以应用。本文重点阐述生物靶向制剂在白癜风中的应用，旨在为临床实践中传统治疗效果不佳或不耐受的患者提供治疗新思路。目前，越来越多的证据表明自身免疫性因素在本病发病过程中发挥重要作用，针对干扰素(IFN)-γ-趋化因子配体(CXCL)9/CXCL10-趋化因子受体3(CXCR3)轴的Janus激酶(JAKs)抑制剂托法替尼(Tofacitinib)和鲁索替尼(Ruxolitinib)，及磷酸二酯酶(PDE)-4抑制剂阿普司特(Apremilast)均已被临床证实对白癜风治疗有效。此外，针对肿瘤坏死因子(TNF)-α、白细胞介素(IL)-17、IL-21、IL-6、IL-33及IL-10等靶点的生物治疗正在被进一步的研究。

　　1针对自身免疫反应的JAK抑制剂

　　1.1IFN-γ-CXCL9/CXCL10-CXCR3轴

　　国内外多项遗传学研究表明，白癜风的大部分易感基因与免疫调节相关，自身免疫反应在白癜风发病过程中起着极其重要的作用。免疫调节因子IFN-γ是白癜风发病的核心，可促进自身反应性CD8'T细胞募集到皮肤，引起黑素细胞损伤;此外，自身反应性T细胞表达的低水平IFN-γ可诱导角质形成细胞产生CXCL9和CXCL10，二者共同作用于CXCR3，与疾病活动及严重程度密切相关+5。因此，IFN-γ-CXCL9/CXCL10-CXCR3轴是白癜风进展和维持的重要信号通路，阻断本通路有助于白癜风的治疗，这一理论已经在动物模型上得以验证，即阻断小鼠角质形成细胞中的IFN-γ信号通路可以保护小鼠免患白癜风，且CXCL10中和抗体既能预防又能逆转白癜风。

　　1.2JAKs与JAK抑制剂

　　JAKs是一个非受体酪氨酸激酶家族，是IFN-γ的下游因子，由JAK1、JAK2、JAK3和酪氨酸激酶2(TYK2)4个成员组成。信号转导及转录激活因子(STAT)家族由STAT1、STAT2、STAT3、STAT4、STAT5a、STAT5b和STAT6组成。JAK-STAT通路是一种普遍存在的细胞内信号通路，参与多种与皮肤性疾病相关的细胞因子的信号转导，如IFN-y、IFN-a、IL-2、IL-4、IL-7、IL-9、IL-15、IL-21、IL-5、IL-6、IL-12、IL-13和IL-23等;当上述细胞因子与受体结合后，JAKs通过磷酸化使STAT蛋白活化，调控靶基因转录，如JAK1和JAK2通过激活STAT1诱导IFN-γ相关基因转录而直接参与IFN-γ信号转导。选择性JAK抑制剂通过影响不同JAK的磷酸化活化功能，阻断炎症细胞因子(如与白癜风密切相关的INF-γ、CXCL9和CXCL10)的级联反应，从而被广泛研究并用于治疗多种自身免疫性疾病，目前已被美国食品药品监督管理局(FDA)批准用于类风湿性关节炎、骨髓增生性疾病和真性红细胞增多症的治疗，其中托法替尼、鲁索替尼和巴瑞替尼(Baricitinib)是常用的代JAK抑制剂“。目前临床用于白癜风治疗的JAK抑制剂主要为托法替尼和鲁索替尼。

　　托法替尼是一种可逆的竞争性JAK抑制剂，通过与JAK结构域中的三磷酸腺苷结合，抑制其磷酸化活化功能。口服较低剂量的托法替尼[如5mg，每日2次可高选择性抑制JAK1和JAK3的信号转导(但对JAK2的选择性较低，需要较高剂量才能阻断JAK2信号转导)，进而抑制STAT5(对IL-15响应)和STAT1、STAT3(对IL-6响应)的磷酸化，从而影响IFN-γ相关基因转录(1)。此外，托法替尼可通过阻断JAK1抑制IFN-γ信号转导，减少炎症细胞因子TNF-a和IL-6的产生，抑制IFN-γ和STAT1依赖性脂多糖诱导的急性炎症反应;并可抑制辅助性T细胞(Th)1和Th2的分化及Th17细胞的功能。

　　2015年，Craiglow和King报告1例皮损累及约10%体表面积(BSA)的难治性白癜风患者，予口服托法替尼[5mg，隔日1次，持续3周;而后5mg，每日1次(qd)，持续5周治疗2个月后，面部和上肢白斑部位出现色素沉着;5个月后，额头和手几平完全复色。其余白斑也有部分色素恢复(约5%BSA);治疗过程中无不良反应，但停药后复发。而后，Joshipura等m报告1例泛发性白癜风患者(约80%BSA)，予口服托法替尼(5mg，bid)治疗12周后，曝光部位(如前臂伸侧)出现色素沉着，但遮光部位效果较差。目前口服托法替尼治疗白癜风的用药方案和不良反应等尚缺乏大样本的临床研究。关于类风湿性关节炎和银屑病的大规模临床试验结果表明，口服托法替尼(5~10mg，bid)可达到治疗目的，但可能出现一些全身性不良反应，如感染、恶性肿瘤、血细胞减少症、胃肠穿孔和高脂血症等，而局部用药会减少上述不良反应。Mobasher等进行的一项非随机队列研究显示，16例白癜风患者局部外用2%托法替尼乳膏治疗后，13例出现复色，复色面积>90%者4例，25%~75%者5例，5%~15%者4例;1例皮损减慢进展;2例无治疗反应;除1例患者出现痤疮样丘疹外，均无其他不良反应。

　　2016年，Harris等报告1例白癜风合并斑秃患者，予口服鲁索替尼(20mg，bid)治疗20周后，面部皮损复色;但停药12周后重新脱色。目前口服鲁索替尼治疗白癜风的用药方案和不良反应等尚缺乏大样本的临床研究支撑，根据FDA批准的鲁索替尼治疗骨髓纤维化和真性红细胞增多症的安全剂量范围以及斑秃的开放性临床试验，推荐白癜风患者口服剂量为20mg(bid)。鲁索替尼系统用药可能会出现一些全身性不良反应，局部外用可减少这些不良反应。2020年，Rosmarin等进行的Ⅱ期临床试验表明，局部外用任何剂量的鲁索替尼乳膏(1.5%bid、1.5%qd0.5%qd或0.15%qd)均可明显改善面部和非面部白斑，其中1.5%bid组(33例)和1.5%qd组(30例)患者白斑复色为显著，且疗效持久;1.5%bid组治疗24周后45%患者面部白癜风面积评分指数(F-VASI)改善>50%，30%患者F-VASI改善>75%;治疗52周后，58%患者F-VASI改善>50%，52%患者F-VASI改善>75%，33%患者F-VASI改善>90%;且治疗后，患者CXCL10血清浓度显著降低;整个治疗过程中，与治疗相关的常见的不良反应是局部瘙痒其次是痤疮。鲁索替尼乳膏治疗白癜风的全球Ⅲ期验证性试验正在进行中，这些研究将进一步明确局部外用鲁索替尼的安全性以及可推广性。

　　1.3JAK抑制剂联合光疗

　　值得注意的是，诸多研究表明，与单用JAK抑制剂(系统或局部)相比，联合光疗能明显提高其疗效，尤其是治疗面部皮损。Liu等进行的一项回顾性队列研究表明，口服托法替尼(5~10mg，qd或bid)联合窄谱中波紫外线(NB-UVB)可降低NB-UVB治疗剂量，不良反应包括呼吸道感染(20%)、体重增加(10%)、关节痛(10%)及血脂轻度升高(40%)，未见严重不良反应。Olamiju和Craiglow报告1例难治性节段性白癜风患者，局部外用2%托法替尼(bid)联合NB-UVB(每周3次)治疗6个月后白斑完全复色;但停止治疗6个月后再次出现脱色;治疗过程中无不良反应。Joshipura等认为，JAK抑制剂联合紫外线光疗可降低紫外线治疗剂量，降低紫外线引发同形反应和皮肤癌的风险，并且紫外线可以增强JAK抑制剂的疗效，因此，建议将白癜风的治疗分为两个步骤:抑制异常免疫反应;刺激黑素细胞再生及黑色素表达。Urso认为JAK抑制剂联合NB-UVB治疗白癜风是否安全有效还需进一步明确。

　　2针对自身免疫反应的其他靶向治疗

　　2.1PDE-4及其抑制剂

　　PDE-4特异性降解环磷酸腺苷(cAMP)的机制，在许多炎症性疾病中起重要作用，抑制PDE-4的酶活性可提升细胞内cAMP水平，引起促炎症细胞因子(如IL-23、IL-17、TNF-α和IFN-γ)表达减少以及抗炎因子(如IL-10)表达增加。上述炎症细胞因子在白癜风的发生和发展中均发挥重要作用。

　　阿普司特是一种选择性PDE-4抑制剂，已获FDA和欧洲药品管理局(EMA)批准用于治疗活动性关节病性银屑病和中重度斑块状银屑病。2017年，Huff和Gottwald报告1例难治性白癜风患者，予口服阿普司特(30mg，bid)联合肌内注射曲安奈德(第3个月开始，60mg，每6周1次)治疗6.5个月后，双侧手背、手臂、腿、足、胸部和面部白斑开始出现色素沉着，而后停止糖皮质激素治疗;予口服阿普司特治疗11个月后，60%~70%胸部和手臂白斑出现色素沉着;且治疗过程中无不良反应。Majid等报告13例成人难治性进展期白癜风患者，予口服阿普司特(30mg，bid)治疗(部分患者同时在暴露部位外用0.1%他克莫司)3个月后，病情进展控制，其中8例面部、颈部、躯干及手等部位白斑出现色素沉着;3例肢端型白癜风患者白斑均缩小或复色;2例因头痛、恶心、呕吐及腹痛等不良反应终止治疗。此外，Kim等研究表明，与单用NB-UVB相比，阿普司特联合NB-UVB可加快白癜风复色。

　　阿普司特显著的优点是它的安全性，治疗时不需要进行实验室监测，其长期不良反应尚未见报道，但可出现短期的恶心、呕吐、腹泻、头痛、抑郁及体重减轻等。阿普司特的疗效及不良反应仍需要更大规模的临床试验评估。

　　2.2TNF-α与TNF-α抑制剂

　　TNF-α在白癜风的发生和发展中起重要作用，有研究表明白癜风患者血清和皮损处TNF-α表达水平较高，高水平TNF-α容易引起皮损处角质形成细胞凋亡;并且，在体外TNF-α可抑制黑色素生成及促进黑素细胞凋亡123-24。因此，针对TNF-α的靶向治疗可能为白癜风患者提供新的治疗选择。目前，常用的TNF-α抑制剂有依那西普、英夫利昔单抗(Infliximab)、阿达木单抗(Adalimumab)戈利木单抗(Golimumab)、赛妥珠单抗(Certolizumabpegol)和CDP571等。

　　2011年，Kim等报告2例经NB-UVB联合局部钙调神经磷酸酶抑制剂治疗数月无效的进展期白癜风患者，予皮下注射依那西普[50mg，每周2次数月后，白癜风停止进展;约4个月后，部分白斑开始复色;连续治疗1年，皮损缓慢减退，期间未见新发皮损，后改为维持治疗(50mg，每周1次)。然而，Alghamdi等将6例泛发性进展期白癜风患者分为3组，分别给予静脉滴注英夫利昔单抗(第0、2、6周及以后每8周5mg/kg，共6个月)、皮下注射依那西普(50mg，biw，共6个月)及皮下注射阿达木单抗(第1周80mg，以后每2周40mg，共6个月)治疗6个月后白斑均未复色;且1例接受英夫利昔单抗治疗的患者出现了银屑病样皮损。2018年，Bae等2进行一项队列研究表明，接受TNF-α抑制剂治疗慢性炎症性疾病(如类风湿性关节炎、溃疡性结肠炎、毛发红糠疹及强直性脊柱炎等)可显著提高白瘢风的发病风险，以依那西普为显著。

　　由此，TNF-α抑制剂治疗白癜风的效果仍不明确，是否会诱发或加重白癜风也成为它治疗白癜风时的顾虑，需要进一步探究TNF-α抑制剂治疗白癜风的机制，以及更大样本的随机对照试验验证其有效性和安全性。

　　2.3IL-17及其抑制剂

　　以往研究表明，白癜风患者外周血中Th17细胞和血清、皮损中IL-17表达水平均与病程、病情严重程度以及活动性呈正相关，IL-17介导的反应在白癜风发展中具有重要作用。然而，Cheuk等研究表明，产生IL-17的组织驻留记忆T细胞(Trm)为CD8+CD49a-，此细胞与银屑病相关，而聚集于白癜风皮损表皮及真皮的Trm细胞为CD8+CD49a，它们主要表达穿孔素和颗粒酶B。因此，针对IL-17的靶向治疗对银屑病有效，但对于白癜风的疗效仍需进一步研究。Méry-Bossard等报告1例白癜风患者，在接受IL-17抑制剂司库奇尤单抗(Secukinumab)治疗后，出现新发皮损;Speeckaert等也认为抑制IL-17不会阻止白癜风的进展。

　　2.4IL-10对黑素细胞的生存保护

　　IL-10是一种多效性免疫调节因子，在白癜风中可保护原代黑素细胞，其机制为:①IL-10激活表皮黑素细胞JAK-STAT3信号通路，直接保护表皮黑素细胞;②IL-10诱导蛋白激酶B(PKB/AKT)的磷酸化，激活表皮黑素细胞内磷脂酰肌醇3激酶(PI3K)-AKT信号通路，并抑制与张力蛋白同源的10号染色体缺失的磷酸酶基因(PTEN)对PI3K-AKT信号通路的负性调节作用，通过激活PI3K-AKT信号通路保护表皮黑素细胞;③IL-10激活核因子kB(NF-кB)信号通路，导致靶基因转录增强，引起多种物质[如抗凋亡蛋白B细胞淋巴瘤(Bcl)-2及基因表达上调川。有研究表明，过多活性氧引起的氧化应激可严重影响白癜风患者表皮细胞功能，诱导黑素细胞凋亡。而IL-10可通过诱导Bcl-2及Bcl-xl表达，抑制促凋亡分子(Bax)表达，阻止细胞色素c从线粒体释放来抵抗这种氧化应激效应。此外，Barygina等研究表明，低剂量IL-10、IL-4、β-内啡肽或碱性成纤维细胞生长因子(bFGF)能显著减少角质形成细胞内外活性氧的产生，缓解细胞氧化应激，还可增强表皮角质形成细胞的活力。提示IL-10可能为黑素细胞提供生存保护，可用于治疗白癜风和其他色素脱失性疾病，但其临床疗效及不良反应等仍需进一步研究明确。

　　2.5其他细胞因子

　　在白癜风发病机制中还有其他细胞因子的参与，加转化生长因子(TGF)-β、IL-21、IL-6、IL-33及IL.-8等，针对这些细胞因子的靶向治疗极具前景。

　　Zhou等研究表明，外周血中Th17细胞数量、血清TGF-β1及IL-21水平均与非节段性白癜风患者疾病严重程度呈正相关;血清TGF-β1和IL-21可能有助于Th17细胞的分化，进而参与白癜风的发生和发展。IL-6是一种多功能细胞因子，参与调节免疫炎症反应，与多种自身免疫性疾病相关。有研究表明，在白癜风患者皮肤组织和外周血中IL-6水平均显著升高;IL-6可通过下调黑色素细胞中小眼畸形相关转录因子(MITF)和酪氨酸酶的表达来抑制黑色素生成;此外，还可上调细胞黏附分子(ICAM)-1和血管细胞黏附分子(VCAM)-1表达，促进效应T细胞靶向迁移、黏附、破坏及抑制黑素细胞生长。Li等研究表明，白癜风患者血清IL-33水平升高，且IL-33及其受体在白癜风皮损中表达增加;IL-33在白癜风中的作用机制为凋亡的角质形成细胞分泌IL-33，作用于正常角质形成细胞，抑制其干细胞因子(SCF)和bFGF的表达，增加IL-6和TNF-α的表达，进而促进白癜风的发生和发展。因此，IL-33可能是白癜风和其他自身免疫性疾病的一个新的治疗靶点.

　　IL-33抑制剂的开发极具前景。

　　白癜风是一种常见的色素脱失性疾病，给患者带来了严重的心理负担。目前，对于白癜风发病机制及其靶向治疗的研究已经取得了一定的进展，尤其是托法替尼、鲁索替尼及阿普司特等已被临床验证有利于白癜风的治疗，其中JAK抑制剂联合NB-UVB展现了良好的治疗前景。针对其他细胞因子或白癜风发病机制的生物制剂也有了理论基础，随着研究的进一步深入，会越来越多的应用于白癜风的治疗，为患者提供更多及更有效的治疗选择。

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