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*仅供医学专业人士阅读参考   五年前，《自然》杂志发表的一篇研究论文，在全球范围内引起了极大的轰动。 那一年8月29日，加州大学洛杉矶分校（UCLA）的Michael V. Sofroniew团队和瑞士洛桑联邦理工学院（EPFL）的Gregoire Courtine团队，首次找到了促进完全脊髓损伤（SCI）后神经轴突的再生方法[1]。 他们怀着激动的心情，亲眼见证了断裂的神经元从断裂面的一侧延伸到另一侧，而且两侧的神经元也建立了连接，甚至连神经电信号都部分恢复了。这绝对是脊髓损伤这个研究领域的里程碑事件。然而，遗憾的是，瘫痪小鼠的运动能力却没有丝毫改善。这也让这项突破性研究成果显得美中不足。  神经再生清晰可见 经过五年的努力之后，他们又杀回来了。 今天，由EPFL的Mark A. Anderson和Gregoire Courtine，以及UCLA的Michael V. Sofroniew领衔的研究团队，在顶级期刊《科学》发表一项重磅研究成果[2]。 他们宣布找到了修复完全脊髓损伤的关键神经元；并首次证实促进这个神经元亚群再生，穿越断裂区并与其天然投射目标区域的神经元重新建立连接，是运动功能恢复的关键所在[2]。 值得一提的是，在这次的研究中，他们终于让完全脊髓损伤小鼠的运动功能有了实质性的恢复，让原本不能运动的后肢又可以走路了，实现了这一领域的又一项重大突破。  这个治疗效果太震撼了~ 脊髓损伤后修复，是神经再生领域的一个重要研究课题。 一直以来，科学家注意到，人和实验动物在发生脊髓损伤后的头几个月，会出现不同程度的自发性功能恢复。 作为脊髓损伤领域的著名科学家，Sofroniew和Courtine也一直在研究不完全脊髓损伤的自愈问题，并且发现这种自愈现象与中胸脊髓的神经元有关[3,4]。 具体来说，在小鼠没有出现脊髓损伤的情况下，消除中胸脊髓的神经元不影响小鼠的运动，但是对于不完全脊髓损伤小鼠来说，中胸脊髓的神经元消除会阻止小鼠的自然恢复[3,5]。 因此，他们想先找到中胸脊髓中帮助恢复运动功能的那群神经元。  从左到右：Michael V. Sofroniew、Gregoire Courtine和Mark A. Anderson 通过荧光蛋白标记和RNA测序技术，他们成功找到了中胸脊髓中那群神经元，并把它们命名为SCVsx2::Hoxa7:Zfhx3→lumbar【这个名字实在是太长了，我干脆把它简写成SC（T→L）好了，其中T代表胸部脊髓，L是腰部脊髓（控制下肢运动的神经元就在这里）】。 RNA测序结果也显示，与正常小鼠相比，脊髓受损后恢复行走的小鼠SC（T→L）神经元中，与树突棘形态发生、突触电位程序和肌动蛋白细胞骨架重组相关的基因表达上调。 更重要的是，Anderson等人还研究了SC（T→L）神经元的连接组特征，从解剖学的角度证实，在不完全脊髓损伤小鼠中，确实是中胸脊髓的SC（T→L）神经元跨越损伤点，将运动信号传递给了腰部脊髓中的运动神经元。  研究方法 研究做到此处，关键的神经元是找到了。不过，新的问题又浮出水面。 既然SC（T→L）神经元一直在那里，那五年前那个研究为啥会失败呢？毕竟那个研究成功诱导神经元再生了[1]。 经过一番思索之后，Anderson等人提出了一个假设：SC（T→L）神经元必须得与它自然投射的神经元连接在一起，才能发挥恢复运动功能的作用。也就是说，SC（T→L）神经元自身得有强大的再生能力，而且得穿越断裂点，与腰部脊髓中的靶神经元连接上。 为了验证这个假设，他们把五年前促进神经再生的方法做了一些调整，探索SC（T→L）神经元是否能再生，并深入到腰部脊髓的靶神经元处。最终，通过不断改进定向诱导神经再生的方法和漫长的等待，他们终于证实，SC（T→L）神经元可以再生到位于腰部脊髓的自然靶区。  不断改进实验方法之后，SC（T→L）神经元终于抵达目的地 最后一个大考来了。 完全脊髓损伤的小鼠，后肢运动功能可以恢复吗？ 这一次，他们准备了5组（每组6只）完全脊髓损伤的小鼠，经过4周的等待之后，没有任何小鼠出现运动功能的自然恢复，说明这些小鼠的后肢确实是完全瘫痪了，不能动了。 所有小鼠都接受了SC（T→L）神经元再生治疗，治疗4周后，评估小鼠的运动状态。 接下来就是见证奇迹的时候了！ 在所有30只小鼠中，有27只的后肢运动功能有了实质性的恢复，虽然没有恢复到正常小鼠的水平，但是恢复到不完全脊髓损伤小鼠的水平了。 简单来说，瘫痪被逆转了！ 这就是见证奇迹的时刻，瘫痪被逆转了 在研究的最后，Anderson等人还借助一些遗传学或药物干预手段，证实完全脊髓损伤小鼠运动功能的恢复，确实是SC（T→L）神经元再生到腰椎自然靶区带来的。 总的来说，Sofroniew、Courtine和Anderson团队不仅找到了促进完全脊髓损伤恢复的关键神经元，还证实促进此类神经元再生到自然靶区，可以让完全脊髓损伤小鼠的运动功能有实质性的恢复。 毫无疑问，这是脊髓损伤研究领域的一项重大突破，为开发恢复人类神经功能的疗法搭建了有现实意义的框架。 当然了，这还是治疗严重脊髓损伤的第一步，但也是非常关键的第一步。 参考文献： [1].Anderson MA, O'Shea TM, Burda JE, et al. Required growth facilitators propel axon regeneration across complete spinal cord injury. Nature. 2018;561(7723):396-400. doi:10.1038/s41586-018-0467-6 [2].Squair JW, Milano M, de Coucy A, et al. Recovery of walking after paralysis by regenerating characterized neurons to their natural target region. Science. 2023;381(6664):1338-1345. doi:10.1126/science.adi6412 [3].Courtine G, Song B, Roy RR, et al. Recovery of supraspinal control of stepping via indirect propriospinal relay connections after spinal cord injury. Nat Med. 2008;14(1):69-74. doi:10.1038/nm1682 [4].Friedli L, Rosenzweig ES, Barraud Q, et al. Pronounced species divergence in corticospinal tract reorganization and functional recovery after lateralized spinal cord injury favors primates. Sci Transl Med. 2015;7(302):302ra134. doi:10.1126/scitranslmed.aac5811 [5].van den Brand R, Heutschi J, Barraud Q, et al. Restoring voluntary control of locomotion after paralyzing spinal cord injury. Science. 2012;336(6085):1182-1185. doi:10.1126/science.1217416 本文作者丨BioTalker |
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